Quando consegnato per via orale, le nanoparticelle di tioketal rimangono stabili nel duro ambiente del tratto gastrointestinale, proteggendo siRNA e prevenendo il suo rilascio ai tessuti non infiammati (in alto). Però, nei siti di infiammazione intestinale dove sono presenti livelli insolitamente elevati di specie reattive dell'ossigeno, le nanoparticelle tiochetali si degradano e rilasciano siRNA al sito di infiammazione (in basso). Credito:Scott Wilson
(PhysOrg.com) -- I ricercatori del Georgia Institute of Technology e della Emory University hanno sviluppato un nuovo approccio per fornire piccoli frammenti di materiale genetico nel corpo per migliorare il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. La fornitura di brevi filamenti di RNA nelle cellule è diventata un'area di ricerca popolare a causa delle sue potenziali applicazioni terapeutiche, ma come consegnarli in cellule mirate in un organismo vivente è stato un ostacolo.
Nell'edizione online anticipata del 10 ottobre della rivista Materiali della natura, i ricercatori descrivono come hanno incapsulato brevi pezzi di RNA in particelle ingegnerizzate chiamate nanoparticelle tiochetali e hanno consegnato per via orale il materiale genetico direttamente all'intestino infiammato degli animali. La ricerca è stata sponsorizzata dalla National Science Foundation e dal National Institutes of Health.
"Le nanoparticelle tiochetali che abbiamo progettato sono stabili sia negli acidi che nelle basi e si aprono solo per rilasciare i pezzi di RNA in presenza di specie reattive dell'ossigeno, che si trovano dentro e intorno al tessuto infiammato nel tratto gastrointestinale di individui con malattie infiammatorie intestinali, " disse Niren Murthy, professore associato presso il dipartimento di ingegneria biomedica di Wallace H. Coulter presso la Georgia Tech e la Emory University.
Questo lavoro è stato svolto in collaborazione con il professor Shanthi Sitaraman della Emory University Division of Digestive Diseases, professore associato Didier Merlin e borsista post-dottorato Guillaume Dalmasso.
Le nanoparticelle tiochetali proteggono i piccoli RNA interferenti (siRNA) dall'ambiente ostile del tratto gastrointestinale e li indirizzano direttamente ai tessuti intestinali infiammati. Questo approccio localizzato è necessario perché gli siRNA possono causare importanti effetti collaterali se iniettati per via sistemica.
Nella carta, le nanoparticelle tiochetali sono state formulate da un nuovo polimero - poli-(1, 4-fenileneacetone dimetilene tiochetale) (PPADT) e progettato per avere un diametro di circa 600 nanometri per una somministrazione orale ottimale.
Per i loro esperimenti, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino di colite ulcerosa, una malattia infiammatoria intestinale debilitante in cui il tratto digestivo si infiamma, causando grave diarrea e dolore addominale che possono portare a complicazioni potenzialmente letali.
I ricercatori hanno somministrato per via orale nanoparticelle tiochetali caricate con siRNA che inibisce una citochina che promuove l'infiammazione chiamata fattore di necrosi tumorale - alfa (TNF-α). Le nanoparticelle sono arrivate direttamente al colon dei topi, dove le specie reattive dell'ossigeno venivano prodotte in eccesso e lì diminuivano i livelli di produzione di citochine.
Campioni di tessuto del colon di tessuto sano (in alto); (media) colite ulcerosa trattata con siRNA veicolato da nanoparticelle tiochetali; (in basso) colite ulcerosa non trattata. Il tessuto trattato con nanoparticelle tiochetali caricate con siRNA mostra epitelio intatto, strutture "cripte" simili a dita ben definite e livelli inferiori di infiammazione come quelli osservati nei tessuti sani. Credito:Scott Wilson
I campioni di tessuto dei due punti trattati con siRNA rilasciati da queste nanoparticelle tiochetali hanno mostrato epitelio intatto, strutture "cripte" simili a dita ben definite e livelli inferiori di infiammazione - segni che il colon era protetto contro la colite ulcerosa.
"Poiché la colite ulcerosa è limitata al colon, questi risultati confermano che le nanoparticelle tiochetali caricate con siRNA rimangono stabili nelle regioni non infiammate del tratto gastrointestinale mentre prendono di mira siRNA ai tessuti intestinali infiammati, " ha spiegato l'autore principale del documento Scott Wilson, uno studente laureato presso la Georgia Tech School of Chemical &Biomolecular Engineering.
Il documento ha mostrato che le nanoparticelle tiochetali hanno le proprietà chimiche e fisiche necessarie per superare gli ostacoli dei fluidi gastrointestinali, mucosa intestinale e barriere cellulari per fornire terapia ai tessuti intestinali infiammati, Ha aggiunto.
I ricercatori stanno attualmente lavorando per aumentare il tasso di degradazione delle nanoparticelle e migliorare la loro reattività con le specie reattive dell'ossigeno. Il team prevede inoltre di condurre uno studio sulla biodistribuzione per dettagliare come le nanoparticelle viaggiano attraverso il corpo.
"La tossicità dei polimeri è qualcosa che dovremo indagare ulteriormente, ma durante questo studio abbiamo scoperto che le nanoparticelle tiochetali caricate con siRNA hanno un profilo di tossicità cellulare simile alle nanoparticelle formulate dal materiale approvato dalla FDA poli (acido lattico-co-glicolico) (PLGA), "aggiunse Murthy.
Nel futuro, le nanoparticelle tiochetali possono diventare un attore significativo nel trattamento di numerose malattie gastrointestinali legate all'infiammazione intestinale, compresi i tumori gastrointestinali, malattie infiammatorie intestinali e infezioni virali, secondo Murthy.
