In quello che potrebbe essere un importante passo avanti nella ricerca di nuovi trattamenti della forma più comune di malattie cardiovascolari, gli scienziati della Johns Hopkins riferiscono di aver trovato un modo per fermare e invertire la progressione dell'aterosclerosi nei roditori caricando nanoparticelle microscopiche con una sostanza chimica che ripristina la capacità degli animali di gestire correttamente il colesterolo.
Il colesterolo è una sostanza grassa che ostruisce, irrigidisce e restringe i vasi sanguigni, diminuendo notevolmente la loro capacità di fornire sangue al muscolo cardiaco e al cervello. La condizione, nota come malattia dei vasi aterosclerotici, è la principale causa di infarti e ictus che causano circa 2,6 milioni di vittime all'anno in tutto il mondo, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità.
Un resoconto dei lavori, pubblicato online sulla rivista Biomateriali , si basa su una recente ricerca dello stesso team che in precedenza aveva identificato una molecola di grassi e zuccheri chiamata GSL come il principale colpevole di una serie di difetti biologici che influenzano la capacità del corpo di utilizzare correttamente, trasportare e purificarsi dal colesterolo che ostruisce i vasi.
Quello studio precedente ha mostrato che gli animali che si cibavano di cibi ricchi di grassi rimanevano privi di malattie cardiache se pretrattati con un composto artificiale, D-PDMP, che agisce bloccando la sintesi del malizioso GSL.
Ma la naturale tendenza del corpo a scomporre rapidamente ed eliminare il D-PDMP è stato un grosso ostacolo negli sforzi per testare il suo potenziale terapeutico negli animali più grandi e negli esseri umani.
Il rapporto appena pubblicato rivela che gli scienziati sembrano aver superato questo ostacolo incapsulando il D-PDMP in minuscole molecole, che vengono assorbiti più velocemente e rimangono nel corpo molto più a lungo. In questo caso, dicono i ricercatori, i loro esperimenti mostrano che quando incapsulati in quel modo, La potenza del D-PDMP è aumentata di dieci volte negli animali nutriti con esso.
Più sorprendentemente, riporta la squadra, la versione nano del composto era abbastanza potente da fermare la progressione dell'aterosclerosi. Al contrario, la precedente ricerca del team ha mostrato che il farmaco era efficace nel prevenire l'aterosclerosi, ma non abbastanza potente da fermare l'avanzata della malattia. Forse, più importante, la squadra dice il farmaco nanoconfezionato ha migliorato i risultati fisiologici tra gli animali con ispessimento del muscolo cardiaco e disfunzione di pompaggio, le caratteristiche della malattia avanzata.
"I nostri esperimenti illustrano chiaramente che mentre il contenuto è importante, l'imballaggio può produrre o distruggere un farmaco, "dice l'investigatore capo Subroto Chatterjee, dottorato di ricerca, professore di medicina e pediatria presso la Johns Hopkins University School of Medicine ed esperto di metabolismo presso il suo Heart and Vascular Institute. "Nel nostro studio, la giusta confezione ha notevolmente migliorato le prestazioni del farmaco e la sua capacità non solo di prevenire le malattie, ma anche di mitigare alcune delle sue peggiori manifestazioni".
Quella potenza aggiunta, dicono i ricercatori, deriva dalla rapida assunzione da parte di vari tessuti e organi e dalla lenta eliminazione della forma incapsulata del farmaco.
Il team è stato in grado di mappare e tracciare il movimento delle nanoparticelle all'interno dei corpi degli animali etichettandole con un tracciante radioattivo che si è illuminato su una TAC.
Prossimo, osservare quanto velocemente il corpo ha scomposto il nano-incarto e le forme originali del farmaco, i ricercatori hanno analizzato campioni di reni di topi trattati con entrambe le forme del composto. I reni sono l'ultima tappa del viaggio della maggior parte dei farmaci all'interno del corpo appena prima che vengano eliminati attraverso l'urina. Il nano farmaco è rimasto negli animali molto più a lungo, circa 48 ore, rispetto alla forma libera, che è stato escreto attraverso i reni in circa un'ora.
In ulteriori esperimenti, gli scienziati hanno messo i topi geneticamente predisposti all'aterosclerosi a una dieta ricca di grassi per diversi mesi, abbastanza a lungo da consentire l'accumulo di placca grassa all'interno dei loro vasi sanguigni. Dopo alcuni mesi, un terzo degli animali ha iniziato il trattamento con il composto nanoconfezionato, un terzo con la sua versione nativa, mentre il resto ha preso il placebo.
I topi trattati con placebo hanno mostrato alti livelli di GSL, la molecola responsabile dell'alterazione del metabolismo del colesterolo, e alti livelli di colesterolo cattivo, o LDL. Avevano anche livelli pericolosamente alti di LDL ossidato, un tipo particolarmente pernicioso di LDL formato quando incontra i radicali liberi, e trigliceridi elevati, un altro tipo di grasso che costruisce la placca. Al contrario, gli animali a cui è stato somministrato D-PDMP incapsulato avevano livelli normali di GSL e colesterolo, così come gli animali trattati con forme fluttuanti del farmaco. Però, gli animali trattati con la forma fluttuante di D-PDMP hanno richiesto dosi 10 volte superiori per raggiungere i livelli di GSL e colesterolo osservati nei topi, data la forma nano-incapsulata del farmaco.
Quando gli scienziati hanno misurato lo spessore dell'aorta degli animali, il vaso più grande del corpo responsabile del trasporto di sangue ricco di ossigeno dal cuore al resto del corpo, hanno osservato forti differenze tra i gruppi, dicono.
L'aorta degli animali trattati con placebo era diventata più spessa con depositi di grasso e calcio. I topi trattati con entrambe le versioni del farmaco se la sono cavata meglio, ma gli animali che hanno ricevuto la forma incapsulata del farmaco avevano aorte quasi indistinguibili dall'aorta di topi sani alimentati con una dieta regolare, secondo i ricercatori.
Più sorprendentemente, hanno riferito, Il trattamento con D-PDMP ha migliorato la funzione cardiaca nei topi con forme avanzate di cardiopatia aterosclerotica, caratterizzato da ispessimento del muscolo cardiaco e capacità di pompaggio compromessa. Le immagini ad ultrasuoni hanno rivelato che sia le dimensioni che la capacità di pompaggio sono migliorate negli animali che hanno ricevuto un trattamento con la forma incapsulata del farmaco, tornando ai livelli di base. Però, i topi a cui è stato somministrato un farmaco non incapsulato hanno richiesto dosi 10 volte superiori per ottenere benefici simili.
Il colesterolo alto si verifica quando il corpo ne assume troppo dal cibo, quando ne fa troppo da solo, oa causa di un difetto nella capacità del corpo di traghettarlo dentro e fuori le cellule o di scomponerlo.
Gli attuali trattamenti per abbassare il colesterolo agiscono bloccando la produzione di colesterolo o impedendo al corpo di assorbirne troppo. Ma la produzione e l'assorbimento sono solo due fasi del ciclo del colesterolo, Chatterjee dice, quindi sono assolutamente necessari nuovi trattamenti che interferiscono con altri difetti in questo ciclo. Il D-PDMP è uno di questi candidati al trattamento perché blocca la sintesi di GSL, il principale regolatore di molteplici percorsi coinvolti nel metabolismo dei grassi difettoso, dice Chatterjee.
I ricercatori affermano che il loro prossimo passo è testare le prestazioni del farmaco nei mammiferi più grandi. Poiché le nanoparticelle che trasportano D-PDMP sono costituite da un comune ingrediente lassativo e da un acido sebacico naturale, i ricercatori dicono che sono completamente sicuri per l'uomo. D-PDMP, a lungo utilizzato nella ricerca di base per bloccare e studiare sperimentalmente la crescita cellulare e altre funzioni cellulari di base, è considerato sicuro negli animali, ma il suo profilo di sicurezza nell'uomo è sconosciuto, dicono gli inquirenti.
