Le cellule in quasi tutte le parti del corpo possono diventare cancerose e trasformarsi in tumori. Alcuni, come il cancro della pelle, sono relativamente accessibili al trattamento tramite chirurgia o radioterapia, che riduce al minimo i danni alle cellule sane; altri, come il cancro al pancreas, sono profonde nel corpo e possono essere raggiunte solo inondando il flusso sanguigno con chemioterapie che uccidono le cellule che, idealmente, ridurre i tumori accumulandosi nei loro vasi sanguigni e linfatici mal formati in quantità maggiori rispetto ai vasi dei tessuti sani. Per migliorare la bassa efficacia e gli effetti collaterali tossici delle chemioterapie che si basano su questo accumulo passivo, un team di ricercatori del Wyss Institute dell'Università di Harvard, Ospedale pediatrico di Boston, e la Harvard Medical School hanno sviluppato una nuova piattaforma di somministrazione dei farmaci che utilizza sicurezza, onde ultrasoniche a bassa energia per innescare la dispersione di nanoparticelle a rilascio prolungato contenenti chemioterapia proprio nei siti del tumore, con conseguente aumento di due volte nell'efficacia del targeting e una drastica riduzione sia delle dimensioni del tumore che della tossicità correlata al farmaco nei modelli murini di cancro al seno.

"Essenzialmente disponiamo di un metodo di attivazione esterno in grado di localizzare la consegna del farmaco ovunque lo desideri, che è molto più efficace della semplice iniezione di un mucchio di nanoparticelle, " dice il co-primo autore Netanel Korin, dottorato di ricerca, ex Wyss Technology Development Fellow e attuale Assistant Professor presso l'Israel Institute of Technology.

La chiave di questo nuovo metodo è la creazione di aggregati di nanoparticelle (NPA), che sono minuscole strutture costituite da nanoparticelle contenenti farmaci circondate da una matrice di supporto, simile alle bacche sospese in un muffin ai mirtilli. Come chef che cercano di creare la pasticceria perfetta, i ricercatori hanno sperimentato una varietà di dimensioni delle nanoparticelle e rapporti nanoparticelle-matrice per creare NPA che sono sufficientemente stabili da rimanere intatti quando iniettati, ma anche finemente sintonizzato per rompersi quando interrotto da onde ultrasoniche a bassa energia, liberando le nanoparticelle che poi rilasciano i loro carichi utili di droga nel tempo, come mirtilli che perdono lentamente il loro succo.

Per verificare se gli NPA hanno funzionato come previsto, il team ha prima esposto le cellule del cancro al seno di topo a nanoparticelle sciolte, NPA intatti, o NPA che erano stati trattati con ultrasuoni. Gli NPA trattati con ultrasuoni e le nanoparticelle sciolte hanno entrambi mostrato una maggiore interiorizzazione del tumore rispetto agli NPA intatti, dimostrando che le onde ultrasoniche hanno effettivamente rotto gli NPA per consentire alle nanoparticelle di infiltrarsi nelle cellule tumorali.

Prossimo, i ricercatori hanno ripetuto gli esperimenti con nanoparticelle contenenti doxorubicina (un comune farmaco chemioterapico usato per trattare una varietà di tumori) e hanno scoperto che gli NPA hanno provocato un livello comparabile di morte delle cellule tumorali, dimostrando che l'incapsulamento dell'NPA non ha avuto un impatto negativo sull'efficacia del farmaco.

Finalmente, per vedere se le NPA si sono comportate bene rispetto alle nanoparticelle sciolte in vivo, entrambe le formulazioni sono state iniettate per via endovenosa in topi con tumori al seno. Gli NPA trattati con ultrasuoni hanno consegnato quasi cinque volte la quantità di nanoparticelle al sito del tumore rispetto agli NPA intatti, mentre le nanoparticelle sciolte hanno rilasciato da due a tre volte quella quantità. Quando le nanoparticelle sono state caricate con doxorubicina, i tumori nei topi che hanno ricevuto NPA e gli ultrasuoni si sono ridotti di quasi la metà rispetto a quelli nei topi che hanno ricevuto nanoparticelle sciolte. In modo cruciale, utilizzando gli NPA, i ricercatori sono stati in grado di dimezzare le dimensioni del tumore utilizzando un decimo della dose di doxorubicina normalmente richiesta, riducendo dal 40% allo 0% il numero di morti di topi dovute alla tossicità dei farmaci.

"Bloccare le nanoparticelle negli NPA consente la consegna precisa di un esercito di nanoparticelle da ogni singolo NPA direttamente al tumore in risposta agli ultrasuoni, e questo riduce notevolmente la diluizione di queste nanoparticelle nel flusso sanguigno, "dice Anne-Laure Papà, dottorato di ricerca, co-primo autore e borsista post-dottorato presso il Wyss Institute. "Inoltre, i nostri NPA attivati ​​dagli ultrasuoni hanno mostrato modelli di distribuzione in tutto il corpo simili alle nanoparticelle polimeriche PLGA approvate dalla FDA, quindi ci aspettiamo che gli NPA siano relativamente sicuri".

È stato anche osservato che gli NPA limitano il "rilascio a raffica" comunemente osservato nella somministrazione di farmaci con nanoparticelle, in cui un numero significativo di loro si apre e rilascia il farmaco subito dopo l'iniezione, causando una risposta avversa intorno al sito di iniezione e riducendo la quantità di farmaco che arriva al tumore. Quando applicato alle cellule tumorali in vitro, le nanoparticelle sciolte hanno rilasciato il 25% del carico utile del farmaco entro cinque minuti dalla somministrazione, mentre le nanoparticelle contenute negli NPA intatti hanno rilasciato solo l'1,8% del loro farmaco. Quando sono stati applicati gli ultrasuoni, un ulteriore 65% del farmaco è stato rilasciato dalle NPA rispetto alle nanoparticelle sciolte, che ha rilasciato solo un ulteriore 11%.

Il team afferma che ulteriori ricerche potrebbero migliorare ulteriormente le prestazioni degli NPA sensibili agli ultrasuoni, rendendo la piattaforma un'opzione interessante per una maggiore sicurezza, consegna della chemioterapia più efficace. Potrebbe essere reso ancora più potente attraverso la combinazione con altre strategie di targeting tumorale come l'utilizzo di peptidi che ospitano il microambiente tumorale per guidare ulteriormente i farmaci antitumorali verso i loro obiettivi. "Speriamo che in futuro la nostra tecnica di accumulo innescato possa essere combinata con tali strategie di targeting per produrre effetti di trattamento ancora più potenti, "dice Papà.

"Questo approccio offre una nuova soluzione al problema pervasivo di somministrare un'alta concentrazione di un farmaco per via endovenosa in un'area molto specifica risparmiando il resto del corpo, " afferma Donald Ingber, autore senior e direttore fondatore di Wyss, M.D., dottorato di ricerca, che è anche Judah Folkman Professor of Vascular Biology presso la Harvard Medical School (HMS) e il Vascular Biology Program presso il Boston Children's Hospital, e Professore di Bioingegneria all'Harvard SEAS. "Utilizzando gli ultrasuoni localizzati per distribuire selettivamente nanoparticelle a rilascio prolungato caricate con alte concentrazioni di farmaci, abbiamo creato un modo non invasivo per somministrare in modo sicuro ed efficace la chemioterapia solo dove e quando è necessaria".