La chemioterapia è stata la spina dorsale del trattamento del cancro per decenni, ma è noto per la sua tossicità per le cellule sane, gravi effetti collaterali, e scarso targeting dei tumori previsti. Gli sforzi per migliorare l'efficacia e la tollerabilità della chemioterapia includono il confezionamento di farmaci in nanoparticelle, che può proteggerli dalla degradazione nel corpo, controllare il loro modello di rilascio, e proteggere il paziente da alcuni degli effetti collaterali del farmaco. Però, le nanoparticelle finora non sono riuscite a mostrare un accumulo significativo nei siti bersaglio, anche quando sono progettati con proteine ​​di superficie progettate per legarsi a tessuti specifici, in gran parte perché vengono rapidamente eliminati dal sangue dal fegato e dalla milza.

Ora, una nuova tecnica chiamata ELeCt (chemioterapia basata sugli eritrociti) sviluppata presso il Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering di Harvard e la John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) mira a risolvere questi problemi utilizzando l'antico trucco del cavallo di Troia per contrabbandare droga -caricato nanoparticelle nel tessuto polmonare canceroso montandole sui globuli rossi del corpo (eritrociti). Quando i globuli rossi fanno la loro stretta compressione attraverso i minuscoli capillari del polmone, le nanoparticelle vengono staccate e assorbite dalle cellule polmonari con un successo dieci volte maggiore rispetto alle nanoparticelle fluttuanti, e ha notevolmente migliorato la sopravvivenza dei topi con metastasi del cancro del polmone. La ricerca è riportata in Progressi scientifici .

"Il 30-55% dei pazienti con cancro avanzato ha metastasi al polmone, a causa del suo grande numero di capillari, e non esiste attualmente alcun trattamento per le metastasi polmonari in sé, " ha detto il co-primo autore Zongmin Zhao, dottorato di ricerca, un Postdoctoral Fellow nel laboratorio di Samir Mitragotri presso il Wyss Institute e SEAS. "ELeCt sfrutta quegli stessi vasi sanguigni per somministrare efficacemente farmaci che combattono le metastasi polmonari, e ha un forte potenziale per essere sviluppato in un trattamento clinico".

Per creare il sistema ELeCt, Zhao e i suoi collaboratori caricarono doxorubicina, un comune farmaco chemioterapico antitumorale, in minuscole nanoparticelle composte da un polimero biodegradabile chiamato PLGA. Hanno quindi incubato le nanoparticelle con eritrociti sia di topo che umani, e scoprirono che si legavano alle superfici delle cellule con alta efficienza e senza danneggiarle, consentendo di regolare la dose del farmaco trasportato dagli eritrociti per adattarsi ai diversi dosaggi richiesti.

Il team ha quindi sottoposto in vitro le nanoparticelle legate agli eritrociti allo shear stress corrispondente al polmone per simulare le condizioni che gli eritrociti incontrano quando vengono schiacciati attraverso i capillari del polmone, e osservò che> Il 75% delle nanoparticelle è stato tranciato sia dalle cellule di topo che da quelle umane. Hanno quindi iniettato eritrociti di topo caricati con il costrutto ELeCt nelle vene di topi vivi con melanoma che aveva metastatizzato ai polmoni, e ha riscontrato un notevole contenuto di farmaco 16 volte superiore nei polmoni dopo 20 minuti rispetto ai topi che avevano ricevuto nanoparticelle libere. Una parte consistente delle nanoparticelle depositate è penetrata in profondità nei tumori metastatici, suggerendo che questo metodo di somministrazione del farmaco è più preciso ed efficace dei metodi esistenti.

"L'effetto collaterale più grave della doxorubicina nell'uomo è la cardiotossicità, e sulla base dei nostri esperimenti, ELeCt può garantire che una maggiore quantità di farmaco finisca nei polmoni piuttosto che nel cuore, " ha detto il co-primo autore Anvay Ukidve, uno studente laureato nel laboratorio di Mitragotri al SEAS. "Questo progresso potrebbe ridurre significativamente il pericolo per i malati di cancro che ricevono questo farmaco, e aumentare la sua efficacia contro i tumori polmonari."

A conferma di tale sospetto, il team ha monitorato il grado di metastasi nei polmoni dei topi con malattia in fase iniziale a cui è stato somministrato ELeCt rispetto a quelli a cui sono state somministrate nanoparticelle libere, e ho visto che la metastasi era quasi completamente inibita in tutti i topi che ricevevano ELeCt nel corso di 23 giorni, un miglioramento di 300 volte rispetto allo stato dei topi a cui erano state iniettate nanoparticelle libere. ELeCt ha anche migliorato la sopravvivenza dei topi trattati di 32 giorni, mentre i topi trattati con nanoparticelle libere sono sopravvissuti solo 3 giorni in più. Quando hanno ripetuto l'esperimento con topi che avevano una malattia in fase avanzata, la loro sopravvivenza è stata estesa di 9 giorni con ELeCt mentre le nanoparticelle libere non hanno prodotto alcun beneficio in termini di sopravvivenza.

Inoltre, tutti i topi trattati con ELeCt hanno mantenuto un peso corporeo sano mentre i topi che hanno ricevuto un'iniezione gratuita di farmaci hanno sperimentato una significativa perdita di peso, suggerendo che anche gli effetti collaterali della doxorubicina sono stati mitigati da ELeCt. I ricercatori hanno anche dimostrato che altri farmaci chemioterapici potrebbero essere caricati nelle nanoparticelle e legati agli eritrociti, compreso paclitaxel, docetaxel, metotrexato, e una combinazione di 5-fluorouracile e metotrexato.

"Il nostro sistema ELeCt fornisce contemporaneamente soluzioni a una serie di problemi che affliggono gli attuali trattamenti chemioterapici, compresi gli effetti collaterali tossici, dosi elevate richieste, bassi livelli di penetranza nei tessuti bersaglio, rapida eliminazione dal corpo, e rilascio prematuro di un farmaco da nanoparticelle, " ha detto l'autore corrispondente Mitragotri, che è un membro della facoltà principale presso il Wyss Institute, nonché Hiller Professor of Bioengineering e Hansjörg Wyss Professor of Biologically Inspired Engineering presso SEAS.

Ulteriori studi cercheranno di scoprire i meccanismi di legame delle nanoparticelle ai globuli rossi, in modo che la quantità di taglio necessaria per rimuoverli (e quindi la dose del farmaco erogato) possa essere regolata. Il team prevede inoltre di determinare il programma di dosaggio ideale per massimizzare l'inibizione delle metastasi e la capacità di ELeCt di trattare le metastasi polmonari derivate dal paziente umano, un passo fondamentale verso la traduzione della piattaforma ELeCt in uno strumento clinico per il trattamento del cancro.

"Questa tecnologia rappresenta potenzialmente un enorme progresso in termini di aumento dell'efficacia e di diminuzione della tossicità delle chemioterapie antitumorali esistenti. È anche un ottimo esempio di scoperte mediche che possono essere ottenute sfruttando i vantaggi biologici, in questo caso cellulare, sistemi di consegna che la Natura ha già ottimizzato in migliaia di anni di evoluzione, ", ha affermato il direttore fondatore del Wyss Institute, Donald Ingber, M.D., dottorato di ricerca, che è anche Judah Folkman Professor of Vascular Biology alla Harvard Medical School, il programma di biologia vascolare presso il Boston Children's Hospital, e Professore di Bioingegneria presso SEAS.