Piegando il DNA in una struttura simile a un virus, I ricercatori del MIT hanno progettato particelle simili all'HIV che provocano una forte risposta immunitaria da cellule immunitarie umane cresciute in una capsula di laboratorio. Tali particelle potrebbero eventualmente essere utilizzate come vaccino contro l'HIV.

Le particelle di DNA, che imitano da vicino le dimensioni e la forma dei virus, sono rivestiti con proteine ​​dell'HIV, o antigeni, disposti in schemi precisi progettati per provocare una forte risposta immunitaria. I ricercatori stanno ora lavorando per adattare questo approccio per sviluppare un potenziale vaccino per SARS-CoV-2, e prevedono che potrebbe funzionare per un'ampia varietà di malattie virali.

"Le regole di progettazione approssimative che stanno iniziando a emergere da questo lavoro dovrebbero essere applicabili in modo generico agli antigeni e alle malattie della malattia, "dice Darrell Irvine, chi è il Professore Underwood-Prescott con incarichi nei dipartimenti di Ingegneria Biologica e Scienza e Ingegneria dei Materiali; un direttore associato del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT; e membro del Ragon Institute di MGH, MIT, e Harvard.

Irvine e Mark Bathe, un professore di ingegneria biologica del MIT e membro associato del Broad Institute of MIT e Harvard, sono gli autori senior dello studio, che appare oggi in Nanotecnologia della natura. Gli autori principali del documento sono gli ex postdoc del MIT Rémi Veneziano e Tyson Moyer.

disegno del DNA

Poiché le molecole di DNA sono altamente programmabili, gli scienziati lavorano dagli anni '80 su metodi per progettare molecole di DNA che potrebbero essere utilizzate per la somministrazione di farmaci e molte altre applicazioni, più recentemente utilizzando una tecnica chiamata DNA origami inventata nel 2006 da Paul Rothemund di Caltech.

Nel 2016, Il laboratorio di Bathe ha sviluppato un algoritmo in grado di progettare e costruire automaticamente forme tridimensionali arbitrarie simili a virus utilizzando gli origami del DNA. Questo metodo offre un controllo preciso sulla struttura del DNA sintetico, permettendo ai ricercatori di attaccare una varietà di molecole, come antigeni virali, in luoghi specifici.

"La struttura del DNA è come un pannello forato in cui gli antigeni possono essere attaccati in qualsiasi posizione, "Dice Bathe. "Queste particelle simili a virus ci hanno ora permesso di rivelare per la prima volta i principi molecolari fondamentali del riconoscimento delle cellule immunitarie".

I virus naturali sono nanoparticelle con antigeni disposti sulla superficie delle particelle, e si pensa che il sistema immunitario (soprattutto le cellule B) si sia evoluto per riconoscere in modo efficiente tali antigeni particellari. I vaccini sono ora in fase di sviluppo per imitare le strutture virali naturali, e si ritiene che tali vaccini a nanoparticelle siano molto efficaci nel produrre una risposta immunitaria delle cellule B perché sono della giusta dimensione per essere trasportati ai vasi linfatici, che li inviano direttamente alle cellule B in attesa nei linfonodi. Le particelle sono anche della giusta dimensione per interagire con le cellule B e possono presentare una fitta serie di particelle virali.

Però, determinare la giusta dimensione delle particelle, spaziatura tra antigeni, e il numero di antigeni per particella per stimolare in modo ottimale le cellule B (che si legano agli antigeni bersaglio attraverso i loro recettori delle cellule B) è stata una sfida. Bathe e Irvine hanno deciso di utilizzare questi scaffold di DNA per imitare tali strutture di particelle virali e vaccinali, nella speranza di scoprire i migliori progetti di particelle per l'attivazione delle cellule B.

"C'è molto interesse nell'uso di strutture di particelle simili a virus, dove prendi un antigene del vaccino e lo disponi sulla superficie di una particella, per guidare le risposte ottimali delle cellule B, " dice Irvine. "Tuttavia, le regole su come progettare quel display non sono davvero ben comprese."

Altri ricercatori hanno provato a creare vaccini a subunità usando altri tipi di particelle sintetiche, come polimeri, liposomi, o proteine ​​autoassemblanti, ma con quei materiali, non è possibile controllare il posizionamento delle proteine ​​virali così precisamente come con gli origami del DNA.

Per questo studio, i ricercatori hanno progettato particelle icosaedriche con dimensioni e forma simili a quelle di un virus tipico. Hanno attaccato un antigene HIV ingegnerizzato correlato alla proteina gp120 allo scaffold a una varietà di distanze e densità. Con loro sorpresa, hanno scoperto che i vaccini che hanno prodotto la risposta più forte delle cellule B non erano necessariamente quelli che impacchettavano gli antigeni il più vicino possibile sulla superficie dell'impalcatura.

"Si presume spesso che maggiore è la densità dell'antigene, meglio è, con l'idea che portare i recettori delle cellule B il più vicino possibile è ciò che guida la segnalazione. Però, il risultato sperimentale, che era molto chiaro, era che in realtà lo spazio più vicino possibile che potevamo fare non era il migliore. E, e man mano che allarghi la distanza tra due antigeni, segnalazione aumentata, "dice Irvine.

I risultati di questo studio hanno il potenziale per guidare lo sviluppo del vaccino contro l'HIV, poiché l'antigene dell'HIV utilizzato in questi studi è attualmente in fase di sperimentazione in uno studio clinico sull'uomo, utilizzando uno scaffold di nanoparticelle proteiche.

Sulla base dei loro dati, i ricercatori del MIT hanno lavorato con Jayajit Das, professore di immunologia e microbiologia alla Ohio State University, sviluppare un modello per spiegare perché distanze maggiori tra gli antigeni producono risultati migliori. Quando gli antigeni si legano ai recettori sulla superficie delle cellule B, i recettori attivati ​​si reticolano tra loro all'interno della cellula, potenziando la loro risposta. Però, il modello suggerisce che se gli antigeni sono troppo vicini tra loro, questa risposta è diminuita.

Oltre l'HIV

Negli ultimi mesi, Il laboratorio di Bathe ha creato una variante di questo vaccino con i laboratori Aaron Schmidt e Daniel Lingwood del Ragon Institute, in cui hanno scambiato gli antigeni dell'HIV con una proteina trovata sulla superficie del virus SARS-CoV-2. Ora stanno testando se questo vaccino produrrà una risposta efficace contro il coronavirus SARS-CoV-2 in cellule B isolate, e nei topi.

"La nostra tecnologia della piattaforma consente di scambiare facilmente diversi antigeni e peptidi di subunità da diversi tipi di virus per verificare se potrebbero essere potenzialmente funzionali come vaccini, "Dice il bagno.

Poiché questo approccio consente di trasportare antigeni di virus diversi sullo stesso scaffold di DNA, potrebbe essere possibile progettare varianti che colpiscano più tipi di coronavirus, comprese le varianti passate e potenzialmente future che potrebbero emergere, dicono i ricercatori.