I ricercatori del Children's Hospital di Philadelphia e della School of Engineering and Applied Science dell'Università della Pennsylvania hanno identificato nanoparticelle lipidiche ionizzabili che potrebbero essere utilizzate per fornire mRNA come parte della terapia fetale. Lo studio di prova del concetto, pubblicato oggi in Progressi scientifici , ha progettato e analizzato una serie di formulazioni di nanoparticelle lipidiche per colpire gli organi fetali di topo e ha gettato le basi per testare potenziali terapie per il trattamento di malattie genetiche prima della nascita.

"Questo è un primo passo importante nell'identificazione di approcci mediati non virali per fornire terapie all'avanguardia prima della nascita, " ha detto il co-autore senior William H. Peranteau, dottore, un chirurgo curante nella Divisione di Generale, Chirurgia toracica e fetale e Distinguished Chair Adzick-McCausland in chirurgia fetale e pediatrica al CHOP. "Queste nanoparticelle lipidiche possono fornire una piattaforma per la consegna dell'mRNA in utero, che verrebbero utilizzati in terapie come la sostituzione delle proteine ​​fetali e l'editing genetico".

Michael J. Mitchell, Skirkanich Assistant Professor of Innovation nel Dipartimento di Bioingegneria della Penn Engineering, è l'altro co-autore senior dello studio.

I recenti progressi nella tecnologia di sequenziamento del DNA e nella diagnostica prenatale hanno permesso di diagnosticare molte malattie genetiche prima della nascita. Alcune di queste malattie sono trattate con terapie sostitutive proteiche o enzimatiche dopo la nascita, ma per allora, alcuni degli effetti dannosi della malattia hanno preso piede. Così, l'applicazione di terapie mentre il paziente è ancora nell'utero ha il potenziale per essere più efficace per alcune condizioni. La piccola dimensione fetale consente il massimo dosaggio terapeutico, e il sistema immunitario fetale immaturo può essere più tollerante alla terapia sostitutiva.

Dei potenziali veicoli per introdurre la sostituzione proteica terapeutica, L'mRNA è distinto dagli altri acidi nucleici, come il DNA, perché non ha bisogno di entrare nel nucleo e può utilizzare il macchinario del corpo per produrre le proteine ​​desiderate. Attualmente, i metodi comuni di consegna dell'acido nucleico includono vettori virali e approcci non virali. Sebbene i vettori virali possano essere adatti alla terapia genica, presentano il potenziale rischio di integrazione indesiderata del transgene o di parti del vettore virale nel genoma ricevente. Così, c'è un'importante necessità di sviluppare tecnologie di consegna di acido nucleico non virale sicure ed efficaci per trattare le malattie prenatali.

Al fine di identificare potenziali sistemi di consegna non virali per mRNA terapeutico, i ricercatori hanno progettato una libreria di nanoparticelle lipidiche, piccole particelle di dimensioni inferiori a 100 nanometri che entrano efficacemente nelle cellule dei riceventi fetali di topo. Ogni formulazione di nanoparticelle lipidiche è stata utilizzata per incapsulare mRNA, che è stato somministrato a feti di topo. I ricercatori hanno scoperto che molte delle nanoparticelle lipidiche hanno consentito la consegna funzionale dell'mRNA ai fegati fetali e che alcune di quelle nanoparticelle lipidiche hanno anche consegnato l'mRNA ai polmoni e all'intestino fetale. Hanno anche valutato la tossicità delle nanoparticelle lipidiche e hanno scoperto che sono altrettanto sicure o più sicure delle formulazioni esistenti.

Avendo identificato le nanoparticelle lipidiche che erano in grado di accumularsi all'interno del fegato fetale, polmoni, e intestino con la massima efficienza e sicurezza, i ricercatori hanno anche testato il potenziale terapeutico di quei progetti utilizzandoli per fornire mRNA di eritropoietina (EPO), poiché la proteina EPO è facilmente rintracciabile. Hanno scoperto che la consegna dell'mRNA dell'EPO alle cellule epatiche nei feti di topo ha portato a livelli elevati di proteina EPO nella circolazione fetale, fornendo un modello per la terapia sostitutiva proteica attraverso il fegato utilizzando queste nanoparticelle lipidiche.

"Una sfida centrale nel campo della terapia genica è la consegna di acidi nucleici a cellule e tessuti bersaglio, senza causare effetti collaterali nei tessuti sani. Questo è difficile da ottenere negli animali adulti e nell'uomo, che sono stati ampiamente studiati. Si sa molto meno in termini di ciò che è necessario per ottenere la consegna dell'acido nucleico in utero, " ha affermato Mitchell. "Siamo molto entusiasti dei risultati iniziali della nostra tecnologia delle nanoparticelle lipidiche per fornire mRNA in utero in modo sicuro ed efficace, che potrebbe aprire nuove strade alle nanoparticelle lipidiche e alle terapie con mRNA per curare le malattie prima della nascita".