I vettori di farmaci che prendono di mira l'endotelio vascolare devono aderire alla parete del vaso endoteliale per raggiungere la stabilità clinica. La dimensione delle particelle è una proprietà fisica fondamentale per prescrivere la marginazione delle particelle all'interno dei flussi sanguigni biologici e quelli condotti in laboratorio. Mentre le microparticelle sono ottimali per la marginazione, le nanoparticelle sono migliori per la consegna intracellulare. In un nuovo rapporto ora su Progressi scientifici , Margaret B. Fish e un gruppo di ricerca in ingegneria chimica, farmacologia e medicina e ingegneria cardiovascolare presso l'Università del Michigan, Ann Arbor Stati Uniti, hanno testato particelle di idrogel flessibili come vettori per trasportare nanoparticelle a una parete vascolare malata. In base al modulo delle microparticelle, Le microparticelle di idrogel a base di poli (etilenglicole) caricate con nanoparticelle hanno fornito più di nanoparticelle di 50 nm alla parete del vaso, rispetto alle nanoparticelle iniettate liberamente per ottenere un aumento del rilascio di oltre il 3000%. Il lavoro ha mostrato il vantaggio di ottimizzare la marginalità dell'efficienza delle microparticelle per migliorare il trasporto dei nanocarrier alla parete vascolare.

Progettazione di vettori di farmaci

I vettori di farmaci che prendono di mira la parete vascolare sono generalmente costituiti da particelle polimeriche progettate per aderire ai siti della malattia e si accumulano tramite marcatori sulla parete del vaso per la somministrazione localizzata del farmaco. Le proprietà fisiche dei trasportatori di farmaci possono determinare il tempo di circolazione, biodistribuzione, adesione vascolare e interazioni immunitarie. Un'efficace aderenza alla parete vascolare è vitale per il rilascio accurato del carico utile del farmaco nel tessuto endotelico malato. Sebbene le nanoparticelle (da 20 a 80 nm di diametro) siano un allettante candidato per il trasporto di farmaci, solo meno dell'1% raggiunge il sito previsto. Comparativamente, microparticelle con diametro da 2 a 3 micrometri sembrano essere vettori di farmaci ottimali. Pesce et al. ha quindi esaminato la possibilità di caricare nanoparticelle in microparticelle flessibili mirate ai vasi per superare i limiti esistenti con nanoparticelle libere. Utilizzando microparticelle di idrogel caricate con nanoparticelle, il team ha mostrato la consegna relativamente efficace di nanoparticelle alla parete vascolare. Questo risultato fornisce una strada per aumentare l'uso clinico di trasportatori di farmaci a nanoparticelle per il trattamento di malattie comuni.

Gli scienziati hanno prima dotato i portatori di microparticelle di idrogel con nanoparticelle polimeriche come carico. Per realizzare questo, hanno scelto NP di polistirene (PS) a causa della loro distribuzione uniforme delle dimensioni e della consistenza dei carichi NP tra diverse formulazioni MP. Il team ha quindi testato i parametri dell'adesione delle particelle per capire in che modo le nanoparticelle di polistirene rigido con un modulo elastico di circa 2 GPa influenzano il modulo di massa degli idrogel. Per questo, hanno caricato le NP di polistirene da 50 nm in microparticelle dure e non hanno notato un aumento significativo del modulo di taglio di massa, oltre a una notevole flessibilità. Quindi, Pesce et al. testato la capacità delle microparticelle di idrogel caricate con NP di legarsi a un monostrato di cellule endoteliali della vena ombelicale umana attivata (HUVEC) durante il flusso sanguigno umano in una camera a flusso a piastre parallele, nel laboratorio. Utilizzando il saggio di prova, hanno quantificato il numero di nanoparticelle e microparticelle trasportate verso la parete del vaso. Il team ha studiato ulteriormente le MP di idrogel caricate rispetto alle NP libere su un lettore di piastre. I risultati hanno mostrato come i portatori di farmaci con un carico NP più elevato fornissero un carico utile NP significativamente più elevato alla parete. Sulla base della costituzione di diversi prototipi di vettori di farmaci, Pesce et al. ha notato che il 50 percento di polietilenglicole (PEG) che costituisce le microparticelle ha rilasciato la maggior parte delle nanoparticelle. Rispetto ai soli NP liberi, la consegna di microparticelle di idrogel ha raggiunto quantitativamente un aumento del 1550 percento del numero di nanoparticelle per raggiungere la parete del vaso.

Dinamica di legame della parete vasale delle nanoparticelle (NP)

Sulla base di diversi esperimenti di controllo, Pesce et al. successivamente ha confermato come la differenza tra NP consegnati alle pareti del vaso tramite MP rispetto a NP liberi, non si basava semplicemente sulle NP libere che si legavano alle cellule del sangue o che venivano fagocitate dai leucociti del sangue. Per realizzare questo, hanno eseguito esperimenti di citometria a flusso di campioni di sangue raccolti dopo analisi di flusso e hanno trovato un numero insignificante di leucociti legati da NP. In aggiunta a ciò, quando hanno incubato NP libere in allestimenti ematici statici in laboratorio, solo un numero minimo di cellule del sangue ha legato le NP nei saggi statici. Il team ha quindi attribuito la bassa adesione di NP a un mancato legame alla parete del vaso, e non per la loro eliminazione per fagocitosi, né a causa del loro legame non specifico alle cellule del sangue. Hanno quindi condotto test clinici per confrontare l'adesione di MP caricati con NP rispetto a NP liberi da 50 nm nelle vene del mesentere dei topi. Hanno scelto il mesentere con infiammazione acuta per visualizzare l'adesione delle particelle utilizzando la microscopia intravitale. Gli idrogel MP erano significativamente più efficienti nel fornire nanoparticelle di polistirene da 50 nm a un mesentere infiammato nel modello biologico, rispetto alle NP libere, indipendentemente dalla quantità di NP liberi caricati.

Adesione prolungata delle particelle nel tempo.

Sebbene sia noto che le nanoparticelle mantengono tempi di circolazione più lunghi rispetto alle particelle di dimensioni micro, si presume che le particelle di polistirene da 50 nm superino le prestazioni degli MP nel tempo. Per capire questo, il team ha valutato la durata del legame mirato delle particelle studiando e confrontando tre tipi di particelle flessibili direttamente con le particelle di polistirene da 50 nm. Hanno quindi catturato l'adesione delle particelle in cinque punti distinti della vena del mesentere ogni cinque minuti per un'ora. Durante la cornice di un'ora, le NP di idrogel non corrispondevano o superavano le MP di idrogel nell'efficienza di adesione mirata. Il team ha quindi studiato una finestra di targeting più lunga con un modello di danno polmonare acuto e ha notato una presenza estesa di adesione flessibile mirata degli idrogel MP in vivo.

In questo modo, Margaret B. Fish e colleghi hanno mostrato come il caricamento di nanoparticelle (NP) in microparticelle di idrogel (MP) ha avuto un'eccellente influenza sul miglioramento della consegna di NP più piccole per una varietà di situazioni cliniche adatte alla somministrazione mirata di farmaci. Grazie alla loro flessibilità altamente sintonizzabile, il team potrebbe progettare i portatori di idrogel per garantire un facile trasporto attraverso il sistema vascolare con un basso rischio di occlusione del vaso al momento del legame, proprio come i globuli bianchi nativi. Rispetto alle NP libere, i morbidi MP in idrogel offrivano un'adesione significativamente più forte e sostenuta, durante tutti gli esperimenti. Questo lavoro ha dimostrato un enorme vantaggio del traffico di NP alla parete del vaso attraverso la strategia di caricamento di NP in idrogel e il risultato può essere ottimizzato per applicazioni cliniche in medicina rigenerativa e bioingegneria.

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