Gli scienziati stanno perseguendo una nuova strategia nella lotta prolungata contro il virus SARS-CoV-2 progettando nanocorpi in grado di neutralizzare le varianti del virus in due modi diversi.

Negli studi di laboratorio, i ricercatori hanno identificato due gruppi di molecole efficaci contro le varianti del virus. Utilizzando diversi meccanismi, i nanocorpi in ciascun gruppo hanno aggirato le mutazioni e disabilitato la capacità del virus di legarsi al recettore che gli consente di entrare nelle cellule ospiti.

Sebbene la vaccinazione stia consentendo la ripresa di alcune attività pre-pandemia in alcune parti del mondo, SARS-CoV-2 sta rapidamente aggirando i vaccini mutando se stesso. In questo studio, i nanocorpi hanno neutralizzato tre varianti emergenti:Alpha, Beta e Gamma.

"Le aziende hanno già iniziato a introdurre le varianti di preoccupazione nel costrutto di colpi di richiamo dei vaccini esistenti, " disse Kai Xu, assistente professore di bioscienze veterinarie presso la Ohio State University e co-autore della ricerca. "Ma il virus è in continua mutazione, e la velocità della mutazione potrebbe essere più veloce di quanto possiamo catturare. Perciò, dobbiamo utilizzare più meccanismi per controllare la diffusione del virus".

Un'anteprima dell'articolo accelerato dello studio è pubblicata online in Natura .

I nanobodies sono anticorpi derivati ​​dall'immunizzazione di mammiferi camelidi, come cammelli, lama e alpaca, che possono essere riprogettati in minuscole molecole che imitano le strutture e le funzioni degli anticorpi umani.

Per questo lavoro, i ricercatori hanno immunizzato i lama per produrre anticorpi a catena singola contro SARS-CoV-2. Hanno anche immunizzato "nanomice, " topi transgenici con un gene camelide che era stato progettato dal ricercatore Jianliang Xu nel laboratorio di Rafael Casellas, ricercatore senior presso l'Istituto nazionale di artrite e malattie muscoloscheletriche e della pelle (NIAMS), per generare nanocorpi simili a quelli prodotti dai camelidi.

Il team ha potenziato il potere dei nanocorpi immunizzando prima gli animali con il dominio di legame del recettore (RBD), una parte della proteina spike della superficie virale, e in seguito con colpi di richiamo contenenti l'intera proteina spike.

"Utilizzando questa strategia di immunizzazione sequenziale, abbiamo generato nanocorpi in grado di catturare il virione riconoscendo il dominio di legame al recettore con affinità molto elevata, " disse Xu.

Gli scienziati hanno testato la capacità di neutralizzazione di diversi nanocorpi, mappare la superficie del RBD, condurre analisi funzionali e strutturali, e misurare la forza della loro affinità per restringere le molecole candidate da una grande libreria a sei.

Il coronavirus è altamente infettivo perché si lega molto strettamente al recettore ACE2 per accedere alle cellule polmonari e della cavità nasale nell'uomo, dove crea copie di se stesso per infettare altre cellule. Il dominio di legame del recettore sulla proteina spike è fondamentale per il suo successo nell'attaccarsi all'ACE2.

"Quell'interfaccia RBD-ACE2 è in cima al dominio di legame del recettore:quella regione è l'obiettivo primario per gli anticorpi umani protettivi, generato dalla vaccinazione o da una precedente infezione, per bloccare l'ingresso virale, " ha detto Xu. "Ma è anche una regione frequentemente mutata nelle varianti."

Il modo in cui i mutanti sono emersi finora suggerisce che la dipendenza a lungo termine dai vaccini attuali sarà alla fine compromessa, dicono i ricercatori, perché l'efficacia dell'anticorpo è influenzata in modo significativo da quei mutanti all'interfaccia.

"Abbiamo scoperto che alcuni nanocorpi possono riconoscere una regione conservata del dominio di legame del recettore, una posizione nascosta troppo stretta per essere raggiunta dagli anticorpi umani, " disse Xu. E attaccandosi in questa posizione, anche se è a una certa distanza dal punto in cui RBD si connette ad ACE2, realizza ancora ciò che è previsto, impedendo a SARS-CoV-2 di entrare in una cellula ospite.

L'altro gruppo di nanocorpi, attratto dall'interfaccia RBD-ACE2, mentre nella loro forma originale non potevano neutralizzare alcune varianti. Però, quando i ricercatori hanno progettato questo gruppo come omotrimeri, tre copie collegate in tandem, i nanocorpi hanno ottenuto una potente neutralizzazione del virus. L'alterazione della struttura dei nanocorpi che si attaccavano alla regione conservata di RBD allo stesso modo ha migliorato anche la loro efficacia.

C'è molta più ricerca avanti, ma i risultati suggeriscono che i nanocorpi potrebbero essere strumenti promettenti per prevenire la mortalità da COVID-19 quando i vaccini sono compromessi, ha detto Xu.

"Il nostro piano futuro è di isolare ulteriormente gli anticorpi specificamente contro le varianti emergenti per lo sviluppo terapeutico, e per trovare una soluzione migliore per i vaccini imparando da quegli anticorpi, " Egli ha detto.