Figura 1. Bioibridi batterici che trasportano nanoliposomi (200 nm) e nanoparticelle magnetiche (100 nm). I nanoliposomi sono caricati con DOX chemioterapico e agente fototermico ICG ed entrambi i carichi sono coniugati a batteri E. coli (da 2 a 3 µm di lunghezza) tramite interazioni biotina-streptavidina. Credito:Progressi scientifici (2022). DOI:10.1126/sciadv.abo6163
Un team di scienziati del dipartimento di intelligenza fisica del Max Planck Institute for Intelligent Systems ha combinato la robotica con la biologia dotando i batteri E. coli di componenti artificiali per costruire microrobot bioibridi. Innanzitutto, come si può vedere nella Figura 1, il team ha attaccato diversi nanoliposomi a ciascun batterio. Sul loro cerchio esterno, questi vettori a forma sferica racchiudono un materiale (ICG, particelle verdi) che si scioglie quando illuminato dalla luce del vicino infrarosso. Più verso il centro, all'interno del nucleo acquoso, i liposomi incapsulano molecole di farmaci chemioterapici solubili in acqua (DOX).
Il secondo componente che i ricercatori hanno attaccato al batterio sono le nanoparticelle magnetiche. Se esposte a un campo magnetico, le particelle di ossido di ferro fungono da booster in cima a questo microrganismo già altamente mobile. In questo modo, è più facile controllare il nuoto dei batteri, un design migliorato verso un'applicazione in vivo. Nel frattempo, la corda che lega i liposomi e le particelle magnetiche al batterio è un complesso di streptavidina e biotina molto stabile e difficile da rompere, che è stato sviluppato alcuni anni prima e riportato in una Natura articolo, ed è utile quando si costruiscono microrobot bioibridi.
I batteri E. coli sono nuotatori veloci e versatili in grado di navigare attraverso materiali che vanno dai liquidi ai tessuti altamente viscosi. Ma non è tutto, hanno anche capacità di rilevamento altamente avanzate. I batteri sono attratti da gradienti chimici come bassi livelli di ossigeno o alta acidità, entrambi prevalenti vicino al tessuto tumorale. Il trattamento del cancro mediante l'iniezione di batteri in prossimità è noto come terapia tumorale mediata da batteri. I microrganismi fluiscono nel punto in cui si trova il tumore, lì crescono e in questo modo attivano il sistema immunitario dei pazienti. La terapia del tumore mediata dai batteri è stata un approccio terapeutico per più di un secolo.
Negli ultimi decenni, gli scienziati hanno cercato modi per aumentare ulteriormente i superpoteri di questo microrganismo. Hanno dotato i batteri di componenti extra per aiutare a combattere la battaglia. Tuttavia, l'aggiunta di componenti artificiali non è un compito facile. Sono in gioco complesse reazioni chimiche e il tasso di densità delle particelle caricate sui batteri è importante per evitare la diluizione. La squadra di Stoccarda ha ora alzato l'asticella abbastanza in alto. Sono riusciti a dotare 86 batteri su 100 sia di liposomi che di particelle magnetiche.
Gli scienziati hanno mostrato come sono riusciti a guidare esternamente una soluzione ad alta densità attraverso diversi percorsi. In primo luogo, attraverso un canale stretto a forma di L con due compartimenti su ciascuna estremità, con uno sferoide tumorale in ciascuno. In secondo luogo, una configurazione ancora più ristretta che ricorda minuscoli vasi sanguigni. Hanno aggiunto un magnete permanente aggiuntivo su un lato e hanno mostrato come controllano con precisione i microrobot carichi di farmaci verso gli sferoidi tumorali. E terzo, facendo un ulteriore passo avanti, il team ha guidato i microrobot attraverso un gel di collagene viscoso (simile al tessuto tumorale) con tre livelli di rigidità e porosità, che vanno da morbido a medio a rigido. Più rigido è il collagene, più stretta è la rete di stringhe proteiche, più difficile diventa per i batteri trovare un modo attraverso la matrice (Figura 2). Il team ha dimostrato che una volta aggiunto un campo magnetico, i batteri riescono a navigare fino all'altra estremità del gel poiché i batteri avevano una forza maggiore. A causa del costante allineamento, i batteri hanno trovato un modo attraverso le fibre.
Una volta accumulati i microrobot nel punto desiderato (lo sferoide tumorale), un laser nel vicino infrarosso genera raggi con temperature fino a 55 gradi Celsius, innescando un processo di fusione del liposoma e un rilascio dei farmaci racchiusi. Un basso livello di pH o un ambiente acido provoca anche la rottura dei nanoliposomi, quindi i farmaci vengono rilasciati automaticamente vicino a un tumore.
Figure 2. Schematic showing bacterial biohybrid microrobots magnetically guided through fibrous environments. Bacterial biohybrids can release their payload upon NIR irradiation. Credit:Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abo6163
"Imagine we would inject such bacteria based microrobots into a cancer patient's body. With a magnet, we could precisely steer the particles towards the tumor. Once enough microrobots surround the tumor, we point a laser at the tissue and by that trigger the drug release. Now, not only is the immune system triggered to wake up, but the additional drugs also help destroy the tumor," says Birgül Akolpoglu, a Ph.D. student in the Physical Intelligence Department at MPI-IS. She is the first author of the publication titled "Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery" co-led by former postdoctoral researcher in the Physical Intelligence Department, Dr. Yunus Alapan. It was published in Science Advances on July 15, 2022.
"This on-the-spot delivery would be minimally invasive for the patient, painless, bear minimal toxicity and the drugs would develop their effect where needed and not inside the entire body," Alapan adds.
"Bacteria-based biohybrid microrobots with medical functionalities could one day battle cancer more effectively. It is a new therapeutic approach not too far away from how we treat cancer today," says Prof. Dr. Metin Sitti, who leads the Physical Intelligence Department and is the last author of the publication. "The therapeutic effects of medical microrobots in seeking and destroying tumor cells could be substantial. Our work is a great example of basic research that aims to benefit our society." + Explore further
