Utilizzando una particella di rilascio simile a un virus composta da DNA, i ricercatori del MIT e del Ragon Institute di MGH, MIT e Harvard hanno creato un vaccino che può indurre una forte risposta anticorpale contro SARS-CoV-2.
Il vaccino, che è stato testato sui topi, è costituito da un’impalcatura di DNA che trasporta molte copie di un antigene virale. Questo tipo di vaccino, noto come vaccino antiparticolato, imita la struttura di un virus. La maggior parte dei lavori precedenti sui vaccini antiparticolati si è basata su impalcature proteiche, ma le proteine utilizzate in tali vaccini tendono a generare una risposta immunitaria non necessaria che può distrarre il sistema immunitario dal bersaglio.
Nello studio sui topi, i ricercatori hanno scoperto che l'impalcatura del DNA non induce una risposta immunitaria, consentendo al sistema immunitario di concentrare la sua risposta anticorpale sull'antigene bersaglio.
"Il DNA, come abbiamo scoperto in questo lavoro, non suscita anticorpi che possano distrarre dalla proteina di interesse", afferma Mark Bathe, professore di ingegneria biologica del MIT. "Quello che puoi immaginare è che le tue cellule B e il tuo sistema immunitario vengono completamente addestrati da quell'antigene bersaglio, ed è quello che vuoi:che il tuo sistema immunitario sia focalizzato come un laser sull'antigene di interesse."
Questo approccio, che stimola fortemente le cellule B (le cellule che producono anticorpi), potrebbe rendere più semplice lo sviluppo di vaccini contro virus difficili da colpire, tra cui l’HIV e l’influenza, nonché la SARS-CoV-2, affermano i ricercatori. A differenza delle cellule T, che vengono stimolate da altri tipi di vaccini, queste cellule B possono persistere per decenni, offrendo protezione a lungo termine.
"Siamo interessati a esplorare se possiamo insegnare al sistema immunitario a fornire livelli più elevati di immunità contro gli agenti patogeni che resistono agli approcci vaccinali convenzionali, come influenza, HIV e SARS-CoV-2", afferma Daniel Lingwood, professore associato ad Harvard. Medical School e ricercatore principale presso il Ragon Institute.
"L'idea di disaccoppiare la risposta contro l'antigene bersaglio dalla piattaforma stessa è un trucco immunologico potenzialmente potente che ora è possibile utilizzare per aiutare le decisioni sul targeting immunologico a muoversi in una direzione più mirata."
Bathe, Lingwood e Aaron Schmidt, professore associato presso la Harvard Medical School e ricercatore principale presso il Ragon Institute, sono gli autori senior dell'articolo, apparso su Nature Communications .
Gli autori principali dell'articolo sono Eike-Christian Wamhoff, ex postdoc del MIT; Larance Ronsard, un postdoc del Ragon Institute; Jared Feldman, ex studente laureato dell'Università di Harvard; Grant Knappe, uno studente laureato del MIT; e Blake Hauser, un ex studente laureato di Harvard.
I vaccini antiparticolato sono solitamente costituiti da una nanoparticella proteica, simile nella struttura a un virus, che può trasportare molte copie di un antigene virale. Questa elevata densità di antigeni può portare a una risposta immunitaria più forte rispetto ai vaccini tradizionali perché il corpo lo considera simile a un virus reale.
Sono stati sviluppati vaccini antiparticolato per una manciata di agenti patogeni, tra cui l'epatite B e il papillomavirus umano, ed è stato approvato l'uso in Corea del Sud di un vaccino antiparticolato per la SARS-CoV-2.
Questi vaccini sono particolarmente efficaci nell'attivare le cellule B, che producono anticorpi specifici per l'antigene del vaccino.
"I vaccini antiparticolato sono di grande interesse per molti in immunologia perché forniscono una robusta immunità umorale, che è un'immunità basata sugli anticorpi, che è differenziata dall'immunità basata sulle cellule T che i vaccini mRNA sembrano suscitare in modo più forte", afferma Bathe. .
Un potenziale svantaggio di questo tipo di vaccino, tuttavia, è che le proteine utilizzate per lo scaffold spesso stimolano l’organismo a produrre anticorpi diretti contro lo scaffold. Ciò può distrarre il sistema immunitario e impedirgli di lanciare una risposta efficace come si vorrebbe, afferma Bathe.
"Per neutralizzare il virus SARS-CoV-2, è necessario avere un vaccino che generi anticorpi contro la porzione del dominio di legame del recettore della proteina spike del virus", afferma. "Quando lo mostri su una particella a base proteica, ciò che accade è che il tuo sistema immunitario riconosce non solo quella proteina del dominio legante il recettore, ma tutte le altre proteine che sono irrilevanti per la risposta immunitaria che stai cercando di suscitare."
Un altro potenziale inconveniente è che se la stessa persona riceve più di un vaccino trasportato dallo stesso scaffold proteico, ad esempio SARS-CoV-2 e poi l’influenza, il suo sistema immunitario probabilmente risponderebbe immediatamente allo scaffold proteico, essendo già stato innescato. reagire ad esso. Ciò potrebbe indebolire la risposta immunitaria all'antigene trasportato dal secondo vaccino.
"Se vuoi applicare quella particella a base proteica per immunizzare contro un virus diverso come l'influenza, allora il tuo sistema immunitario può diventare dipendente dall'impalcatura proteica sottostante verso la quale ha già visto e verso cui ha sviluppato una risposta immunitaria", afferma Bathe. "Ciò può ipoteticamente diminuire la qualità della risposta anticorpale per l'effettivo antigene di interesse."
In alternativa, il laboratorio di Bathe ha sviluppato impalcature realizzate utilizzando gli origami di DNA, un metodo che offre un controllo preciso sulla struttura del DNA sintetico e consente ai ricercatori di attaccare una varietà di molecole, come antigeni virali, in posizioni specifiche.
In uno studio del 2020, Bathe e Darrell Irvine, professore di ingegneria biologica e di scienza e ingegneria dei materiali, hanno dimostrato che un’impalcatura di DNA che trasporta 30 copie di un antigene dell’HIV potrebbe generare una forte risposta anticorpale nelle cellule B coltivate in laboratorio. Questo tipo di struttura è ottimale per l'attivazione delle cellule B perché imita da vicino la struttura dei virus di dimensioni nanometriche, che mostrano molte copie di proteine virali sulle loro superfici.
"Questo approccio si basa su un principio fondamentale nel riconoscimento dell'antigene delle cellule B, ovvero che se si dispone di una visualizzazione in serie dell'antigene, ciò promuove le risposte delle cellule B e fornisce una migliore quantità e qualità della produzione di anticorpi", afferma Lingwood. /P>
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scambiato un antigene costituito dalla proteina legante il recettore della proteina spike del ceppo originale di SARS-CoV-2. Quando hanno somministrato il vaccino ai topi, hanno scoperto che i topi generavano alti livelli di anticorpi contro la proteina spike ma non ne generavano alcuno nell'impalcatura del DNA.
Al contrario, un vaccino basato su una proteina d'impalcatura chiamata ferritina, rivestita con antigeni SARS-CoV-2, ha generato molti anticorpi contro la ferritina e contro il SARS-CoV-2.
"La stessa nanoparticella di DNA è immunogenicamente silenziosa", afferma Lingwood. "Se si utilizza una piattaforma basata su proteine, si ottengono risposte anticorpali con titolo altrettanto elevato alla piattaforma e all'antigene di interesse, e ciò può complicare l'uso ripetuto di quella piattaforma perché si svilupperà una memoria immunitaria ad alta affinità contro di essa."
La riduzione di questi effetti fuori bersaglio potrebbe anche aiutare gli scienziati a raggiungere l’obiettivo di sviluppare un vaccino che induca anticorpi ampiamente neutralizzanti contro qualsiasi variante di SARS-CoV-2, o anche contro tutti i sarbecovirus, il sottogenere del virus che include SARS-CoV-2 così come i virus che causano la SARS e la MERS.
A tal fine, i ricercatori stanno ora esplorando se un'impalcatura di DNA con molti antigeni virali diversi attaccati potrebbe indurre anticorpi ampiamente neutralizzanti contro SARS-CoV-2 e virus correlati.
Ulteriori informazioni: Miglioramento delle risposte anticorpali mediante visualizzazione di antigeni multivalenti su scaffold di origami di DNA timusindipendente, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44869-0
Informazioni sul giornale: Comunicazioni sulla natura
Fornito dal Massachusetts Institute of Technology
Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca, l'innovazione e l'insegnamento del MIT.
