Immaginate il cervello come una torre di controllo del traffico aereo, che supervisiona le operazioni cruciali e complesse dell'"aeroporto" del corpo. Questa torre, essenziale per coordinare il flusso incessante di segnali neurologici, è sorvegliata da un formidabile strato che funziona come la squadra di sicurezza dell'aeroporto, controllando diligentemente tutto e tutti, garantendo che nessun intruso indesiderato interrompa i meccanismi vitali all'interno.
Tuttavia, questa sicurezza, sebbene vitale, presenta uno svantaggio significativo:a volte è necessario un “meccanico” – sotto forma di farmaci essenziali necessari per il trattamento dei disturbi neurologici – all’interno della torre di controllo per risolvere i problemi che si presentano. Ma se la sicurezza è troppo rigorosa, impedendo l'ingresso anche a questi agenti essenziali, le stesse operazioni che dovrebbero proteggere potrebbero essere messe a repentaglio.
Ora, i ricercatori guidati da Michael Mitchell dell’Università della Pennsylvania stanno affrontando questo confine di vecchia data in biologia, noto come barriera emato-encefalica, sviluppando un metodo simile a fornire a questo meccanico una speciale tessera magnetica per aggirare la sicurezza. I loro risultati, pubblicati sulla rivista Nano Letters , presentano un modello che utilizza nanoparticelle lipidiche (LNP) per fornire mRNA, offrendo una nuova speranza per il trattamento di condizioni come il morbo di Alzheimer e le convulsioni, non diversamente dalla risoluzione dei problemi della torre di controllo senza comprometterne la sicurezza.
"Il nostro modello ha funzionato meglio di altri nell'attraversare la barriera ematoencefalica e ci ha aiutato a identificare particelle organo-specifiche che abbiamo successivamente convalidato in modelli futuri", afferma Mitchell, professore associato di bioingegneria presso la Penn's School of Engineering and Applied Science e autore senior sullo studio. "Si tratta di un'entusiasmante prova di concetto che senza dubbio informerà nuovi approcci al trattamento di condizioni come lesioni cerebrali traumatiche, ictus e Alzheimer."
Per sviluppare il modello, Emily Han, Ph.D. candidato e ricercatore laureato della NSF presso il Mitchell Lab e primo autore dell'articolo, spiega che tutto è iniziato con la ricerca della giusta piattaforma di screening in vitro, dicendo:"Stavo esaminando la letteratura, la maggior parte delle piattaforme che ho trovato erano limitate a una normale piastra da 96 pozzetti, una matrice bidimensionale che non può rappresentare sia la parte superiore che quella inferiore della barriera ematoencefalica, che corrispondono rispettivamente al sangue e al cervello."
Han ha poi esplorato i sistemi di transwell ad alto rendimento con entrambi i compartimenti, ma ha scoperto che non tenevano conto della trasfezione dell'mRNA delle cellule, rivelando una lacuna nel processo di sviluppo. Ciò l'ha portata a creare una piattaforma in grado di misurare il trasporto di mRNA dal compartimento sanguigno al cervello, nonché la trasfezione di vari tipi di cellule cerebrali, comprese le cellule endoteliali e i neuroni.
"Ho passato mesi a capire le condizioni ottimali per questo nuovo sistema in vitro, comprese le condizioni di crescita cellulare e i reporter fluorescenti da utilizzare", spiega Han. "Una volta rafforzato, abbiamo analizzato la nostra libreria di LNP e li abbiamo testati su modelli animali. Vedere il cervello esprimere proteine come risultato dell'mRNA che abbiamo fornito è stato emozionante e ha confermato che eravamo sulla strada giusta."
La piattaforma del team è pronta a far avanzare significativamente i trattamenti per i disturbi neurologici. Attualmente è adattato per testare una gamma di LNP con peptidi, anticorpi e varie composizioni lipidiche mirate al cervello. Tuttavia, potrebbe anche fornire altri agenti terapeutici come siRNA, DNA, proteine o farmaci a piccole molecole direttamente al cervello dopo la somministrazione endovenosa.
Inoltre, questo approccio non si limita alla barriera emato-encefalica in quanto si mostra promettente per esplorare trattamenti per le malattie legate alla gravidanza prendendo di mira la barriera emato-placentare e per le malattie della retina concentrandosi sulla barriera emato-retinica.
Il team è ansioso di utilizzare questa piattaforma per vagliare nuovi progetti e testarne l’efficacia in diversi modelli animali. Sono particolarmente interessati a lavorare con collaboratori su modelli animali avanzati di disturbi neurologici.
"Stiamo collaborando con i ricercatori della Penn per stabilire modelli di malattie del cervello", afferma Han. "Stiamo esaminando il modo in cui questi LNP incidono sui topi con varie condizioni cerebrali, che vanno dal glioblastoma alle lesioni cerebrali traumatiche. Speriamo di fare passi avanti verso la riparazione della barriera emato-encefalica o di colpire i neuroni danneggiati dopo la lesione."
Altri autori includono Marshall Padilla, Rohan Palanki, Dongyoon Kim, Kaitlin Mrksich, Jacqueline Li, Sophia Tang e Il-Chul Yoon di Penn Engineering.
Ulteriori informazioni: Emily L. Han et al, Piattaforma predittiva ad alto rendimento per il doppio screening della trasfezione e dell'attraversamento della barriera emato-encefalica di nanoparticelle lipidiche mRNA, Nano lettere (2024). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c03509
Informazioni sul giornale: Nanolettere
Fornito dall'Università della Pennsylvania
