Un team di ricercatori della Facoltà di Farmacia Leslie Dan dell'Università di Toronto (U of T) ha scoperto una nuova nanoparticella lipidica ionizzabile che consente il rilascio di mRNA focalizzato sui muscoli riducendo al minimo il rilascio fuori bersaglio ad altri tessuti. Il team ha anche dimostrato che l'mRNA rilasciato dalle nanoparticelle lipidiche analizzate nel loro studio ha innescato potenti risposte immunitarie a livello cellulare come prova di concetto di un vaccino contro il cancro al melanoma.
Lo studio, condotto da Bowen Li, professore assistente presso la Facoltà di Farmacia di Leslie Dan, U of T, è stato pubblicato questa settimana in Proceedings of the National Academy of Sciences.
Chiamata iso-A11B5C1, la nuova nanoparticella lipidica dimostra un'eccezionale efficienza di rilascio dell'mRNA nei tessuti muscolari, riducendo al minimo la traduzione involontaria dell'mRNA in organi come il fegato e la milza.
Inoltre, i risultati dello studio mostrano che la somministrazione intramuscolare di mRNA formulato con questa nanoparticella ha causato potenti risposte immunitarie cellulari, anche con un'espressione limitata osservata nei linfonodi.
"Il nostro studio dimostra per la prima volta che le nanoparticelle lipidiche mRNA possono ancora stimolare efficacemente una risposta immunitaria cellulare e produrre robusti effetti antitumorali, anche senza mirare direttamente o trasfettare i linfonodi", ha affermato Li. "Questa scoperta sfida le conoscenze convenzionali e suggerisce che un'elevata efficienza di trasfezione nelle cellule immunitarie potrebbe non essere l'unico percorso per sviluppare vaccini mRNA efficaci contro il cancro."
Le nanoparticelle lipidiche, chiamate anche LNP, sono cruciali per la somministrazione di terapie basate su mRNA, compresi i vaccini contro l’mRNA COVID-19 utilizzati in tutto il mondo durante la recente pandemia globale. Tuttavia, molti progetti LNP possono inavvertitamente provocare una sostanziale espressione di mRNA in tessuti e organi fuori bersaglio come il fegato o il cuore, con conseguenti effetti collaterali spesso curabili ma indesiderati.
La spinta a migliorare la sicurezza delle terapie a base di mRNA che hanno il potenziale per trattare un'ampia gamma di malattie significa che c'è un urgente bisogno di LNP progettati per ridurre al minimo questi effetti fuori bersaglio, spiega Li, che è anche un recente destinatario del Gairdner Early Premio investigatore alla carriera.
La nuova ricerca mostra che, rispetto all’attuale benchmark LNP sviluppato dalla società biotecnologica Moderna con sede nel Massachusetts, l’iso-A11B5C1 ha dimostrato un elevato livello di efficienza di rilascio dell’mRNA specifico per il muscolo. Ha anche innescato un diverso tipo di risposta immunitaria rispetto a quella osservata nei vaccini utilizzati per trattare le malattie infettive.
"È interessante notare che l'iso-A11B5C1 ha innescato una risposta immunitaria umorale inferiore, tipicamente centrale negli attuali vaccini focalizzati sugli anticorpi, ma ha comunque suscitato una risposta immunitaria cellulare comparabile. Questa scoperta ha portato il nostro team a esplorarlo ulteriormente come potenziale candidato vaccino contro il cancro in un modello di melanoma , dove l'immunità cellulare svolge un ruolo fondamentale", ha affermato Li.
Il gruppo di ricerca interdisciplinare che ha condotto lo studio comprende Jingan Chen, un Ph.D. tirocinante dell'Istituto di ingegneria biomedica della U of T e Yue Xu, ricercatore post-dottorato nel laboratorio Li e ricercatore presso PRiME, l'iniziativa interistituzionale di medicina di precisione della U of T.
"Sebbene l'iso-A11B5C1 abbia mostrato una capacità limitata di innescare l'immunità umorale, ha effettivamente avviato le risposte immunitarie cellulari attraverso l'iniezione intramuscolare", ha affermato Chen. "I sostanziali effetti antitumorali osservati con l'iso-A11B5C1 sottolineano la sua promessa come valido candidato per lo sviluppo di un vaccino contro il cancro."
Il gruppo di ricerca ha identificato l'iso-A11B5C1 utilizzando una piattaforma avanzata sviluppata per creare rapidamente una gamma di lipidi chimicamente diversi per ulteriori test. Questa piattaforma, recentemente introdotta come parte dello studio, supera diverse sfide riscontrate nella ricerca precedente semplificando il processo di creazione di lipidi ionizzabili che hanno un alto potenziale di essere tradotti in terapie.
Combinando rapidamente tre diversi gruppi funzionali, è possibile sintetizzare da centinaia a migliaia di lipidi ionizzabili chimicamente diversi entro 12 ore. "Qui riportiamo una potente strategia per sintetizzare liquidi ionizzabili in una reazione chimica in una sola fase", ha affermato Xu. "Questa piattaforma fornisce nuove informazioni che potrebbero aiutare a guidare la progettazione dei lipidi e i processi di valutazione in futuro e consente al settore di affrontare le sfide nella consegna dell'RNA con un nuovo livello di velocità, precisione e intuizione."
Ulteriori informazioni: Jingan Chen et al, Progettazione combinatoria di nanoparticelle lipidiche ionizzabili per il rilascio di mRNA muscolo-selettivo con effetti fuori bersaglio ridotti al minimo, Atti dell'Accademia nazionale delle scienze (2023). DOI:10.1073/pnas.2309472120
Informazioni sul giornale: Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze
Fornito dalla Facoltà di Farmacia dell'Università di Toronto—Leslie Dan
