Le strategie di intervento guidate dalla fluorescenza possono migliorare le terapie standard per rilevare e trattare tumori microscopici e prevenire così recidive letali. I biologi oncologici hanno fatto enormi progressi nella fotoimmunoterapia e nella nanotecnologia per trattare le metastasi, sebbene gli effetti di tali tecniche siano limitati da effetti eterogenei.
In un nuovo rapporto pubblicato su Science Advances , Barry J. Liang e un team di ricercatori di bioingegneria, biologia cellulare e fotomedicina dell'Università del Maryland, Baltimora, della Harvard Medical School degli Stati Uniti e della Modulight Corporation, Finlandia, hanno integrato tre progressi tecnici per l'intervento guidato dalla fluorescenza in foto- Endoscopia laser liposomiale multiagente attivabile per una migliore fotoimmunoterapia.
Il liposoma multiagente fotoattivabile conteneva un nanoliposoma marcato con fluorofori per tracciare e fotosensibilizzare gli immunoconiugati per la fotoimmunoterapia. I ricercatori hanno condotto la somministrazione di farmaci guidata dalla fluorescenza durante gli esperimenti e la dosimetria della luce guidata dalla fluorescenza per studiare la carcinosi peritoneale in modelli murini.
I metodi di somministrazione del farmaco guidati dalla fluorescenza hanno rivelato che il liposoma multiagente fotoattivabile mirato ha migliorato la somministrazione del farmaco alle metastasi aumentando di 14 volte. Il team ha combinato i metodi interventistici per variare la risposta al trattamento per il controllo del tumore senza effetti collaterali.
Le metastasi peritoneali o la resezione incompleta e la resistenza ai farmaci possono rendere il cancro ovarico avanzato praticamente incurabile con gli approcci esistenti in chirurgia e chemioterapia. Sebbene la recidiva del tumore sia quasi universale, il tasso di sopravvivenza a cinque anni del 30% non è cambiato in modo significativo negli ultimi tre decenni.
Al momento della diagnosi, fino al 70% di questi pazienti sono in stadi avanzati. Il meccanismo primario delle metastasi del carcinoma sieroso prevede la deposizione di alto grado di numerosi noduli tumorali in tutta la cavità addominale. Le donne con cancro ovarico avanzato sottoposte a intervento chirurgico e chemioterapia hanno ottenuto una remissione completa, sebbene le pazienti recidivano a causa di lesioni residue inferiori a mm.
Sebbene tali aggregati siano difficili da rilevare, possono sviluppare resistenza ai trattamenti standard, pertanto approcci radicali che combinano terapia mirata, imaging e monitoraggio dovrebbero affrontare le micrometastasi resistenti ai farmaci.
Sebbene la terapia fotodinamica intraoperatoria per la carcinomatosi peritoneale utilizzando fotosensibilizzatori non mirati e una combinazione fissa di dose di luce sia sicura per l'uso clinico, la tecnologia non ha ancora ottenuto risposte complete o controllo del tumore a lungo termine a causa dell'eterogeneità del tumore e della mancanza di specificità durante l'assorbimento di fotosensibilizzatore.
In questo lavoro, Liang e colleghi hanno utilizzato liposomi multiagente fotoattivabili mirati (TPMAL) per la fotochemioterapia progettati con funzionalità di targeting molecolare e tracciamento della fluorescenza. Gli scienziati hanno integrato un sistema di endoscopia laser per promuovere un duplice approccio volto a garantire la terapia fotodinamica assistita da TPMAL per la somministrazione di farmaci sicura e personalizzata. I risultati evidenziano l'efficienza e la sicurezza della fotoimmunoterapia nel ridurre il carico metastatico in vivo.
Attivazione della fotoimmunoterapia in laboratorio
Per attivare la fotoimmunoterapia, gli scienziati hanno attaccato in modo covalente cinque molecole fotosensibilizzanti derivate dalla benzoporfirina a ciascun anticorpo monoclonale anti-recettore del fattore di crescita epidermico attraverso la chimica della carbodiimmide. Utilizzando la chimica dei clic, hanno collegato in modo covalente la fotoimmunoterapia ai nanoliposomi per sintetizzare liposomi multistrato fotoattivabili mirati.
I risultanti composti immunoconiugati fotosensibilizzatori-nanoliposomi-carbossifluoresceina (abbreviati PIC-Nal-CF) hanno mostrato una dimensione media nell'ordine dei nanoscala con una capacità di conservazione fino a 18 settimane. Coniugando il composto, Liang e colleghi non hanno alterato l'assorbimento degli spettri di emissione dei derivati della benzoporfirina e della carbossifluoresceina. Hanno notato un segnale fluorescente più forte a 700 nm dai coniugati e hanno notato che l'attività del materiale era più di cinque volte maggiore rispetto agli elementi liberi.
Liang e colleghi hanno utilizzato intralipid; un agente di diffusione della luce nella clinica per la terapia fotodinamica intraperitoneale della carcinomatosi peritoneale. Hanno esaminato le alterazioni intralipidiche e gli spettri di emissione di fluorescenza dei coniugati di fotoimmunoterapia (PIC-Nal-CF).
Utilizzando inchiostro allo 0,03% come assorbitore di luce, hanno studiato l'ambiente torbido della carcinomatosi peritoneale, dove il fluido sierosanguigno del tumore riduceva il segnale di fluorescenza dalla carbossifluoresceina alla benzoporfirina, mentre l'intralipid aiutava il monitoraggio della fluorescenza del composto.
Il team ha studiato la biodistribuzione dei composti fotosensibilizzanti immunoconiugati-nanoliposomi-carbossifluoresceina in un modello murino di malattia e ha rilevato il composto nella cavità peritoneale dei topi per evidenziare una maggiore selettività del tumore e una maggiore capacità di ritenzione.
Il team ha valutato la biodistribuzione del composto teranostico monitorando i segnali di fluorescenza per indicare la loro capacità di "bloccarsi" e "co-consegnare" progettando i rapporti del farmaco rispetto ai siti target. Rispetto ai tessuti normali, hanno osservato un maggiore accumulo del composto nei tumori metastatici e hanno notato alti livelli di accumulo di benzoporfirina nei tessuti tumorali dopo l'iniezione del composto di interesse.
La fotoimmunoterapia è tipicamente limitata da uno scarso assorbimento del fotosensibilizzatore da parte delle cellule tumorali. Il team ha studiato se il fotosensibilizzatore e i nanoliposomi con irinotecan (PIC-Nal-IRI) potrebbero migliorare il rilascio dei soli immunoconiugati di benzoporfirina.
Dopo 24 ore di iniezione intraperitoneale, gli animali trattati con i coniugati hanno mostrato il più alto accumulo di segnale di fluorescenza della benzoporfirina nelle regioni tumorali con segnali bassi in tutti i tessuti sani. I coniugati del farmaco hanno mostrato il rapporto tumore/tessuto normale più elevato. Il team ha inoltre studiato la somministrazione intraoperatoria di farmaci guidata dalla fluorescenza in diversi modelli animali.
In questo modo, Liang e colleghi hanno esaminato l’uso della terapia fotodinamica come una promettente strategia di trattamento per la carcinomatosi peritoneale. Il cancro ovarico è un tumore maligno ginecologico letale negli Stati Uniti, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni della malattia di stadio 1 pari al 92%, sebbene con una diagnosi del 75% di pazienti in stadi avanzati e opzioni terapeutiche limitate che incidono sul tasso di sopravvivenza globale.
La terapia fotodinamica offre una strategia terapeutica promettente per la carcinomatosi peritoneale. La fotoimmunoterapia è una versione mirata del processo introdotto nel 1983 per migliorare la selettività del tumore in siti complessi come la cavità peritoneale.
Il metodo può produrre specie reattive dell'ossigeno citotossiche per uccidere le cellule tumorali e attivare risposte immunitarie antitumorali locali e sistemiche sotto dosi appropriate di luce e fotosensibilizzatore.
I liposomi multiagente fotoattivati mirati al cancro sviluppati in questo lavoro possono essere co-somministrati con immunoconiugati fotosensibili e coloranti carbossifluoresceina o chemioterapia con irinotecan per esplorare le dinamiche di una strategia di trattamento del cancro ideale per la somministrazione e il trattamento dei farmaci fornendo approfondimenti sui meccanismi sottostanti dell'immunità antitumorale. risposte ai composti fotoimmunoterapici.
Ulteriori informazioni: Barry J. Liang et al, Fotoimmunoterapia guidata dalla fluorescenza che utilizza nanotecnologie mirate e ML7710 per gestire la carcinomatosi peritoneale, Progressi scientifici (2023). DOI:10.1126/sciadv.adi3441
Willemien J. van Driel et al, Chemioterapia intraperitoneale ipertermica nel cancro ovarico, New England Journal of Medicine (2018). DOI:10.1056/NEJMoa1708618
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