La chemioterapia è un pilastro del trattamento del cancro. Sebbene efficace, questa terapia uccide indiscriminatamente le cellule in rapida divisione, cancerose o meno, per cui i pazienti spesso sperimentano gravi effetti collaterali, limitandone in definitiva l'utilità.
Ma cosa accadrebbe se esistesse un modo per somministrare un chemioterapico inattivo in tutto il corpo e "attivare" il farmaco all'interno di un tumore? Questa strategia potrebbe limitare gli effetti collaterali consentendo potenzialmente trattamenti a dosi più elevate (e più efficaci).
Inserisci i nanozimi. Questi enzimi artificiali, composti da nanomateriali, possono effettuare reazioni chimiche predeterminate, come la conversione di un farmaco inerte (o profarmaco) nella sua forma funzionale. Se iniettati in un tumore ed esposti a un profarmaco, i nanozimi potrebbero diventare "fabbriche di farmaci" localizzate, attivando selettivamente un farmaco antitumorale all'interno del tumore riducendo al minimo i danni ai tessuti sani.
Bioingegneri e chimici dell'Università del Massachusetts Amherst (UMass Amherst) hanno sviluppato un nanoenzima in grado di trasformare una forma inattiva di fluorouracile, un chemioterapico comunemente usato, nella sua forma attiva. Se valutato in un modello murino di cancro al seno, il loro trattamento potrebbe ridurre i tumori con la stessa efficacia della chemioterapia standard con fluorouracile, con danni al fegato significativamente inferiori.
Aumentando le dosi chemioterapiche nel sito del tumore e non in tutto il corpo, questa strategia potrebbe potenzialmente fornire lo stesso beneficio terapeutico della chemioterapia standard con una tossicità significativamente inferiore. I risultati di questo metodo sono stati recentemente riportati nel Journal of Controlled Release .
"Lo sviluppo di terapie mirate e più sicure per la cura del cancro sarà sempre una delle principali priorità in questo campo", ha spiegato Luisa Russell, Ph.D., direttrice del programma nella Divisione di Discovery Science &Technology del NIBIB. "Questa ricerca dimostra un modo per rendere meno tossica una chemioterapia esistente senza sacrificarne l'efficacia in un modello preclinico di cancro al seno. In particolare, questa tecnica potrebbe essere potenzialmente applicata ad altri tipi di farmaci, aprendo la strada a trattamenti mirati per una varietà di condizioni diverse ."
Ecco come sono progettati i nanozimi:le nanoparticelle d'oro ultrapiccole sono densamente rivestite con molecole caricate positivamente, che le rendono fortemente attratte dalle superfici cellulari (che sono caricate negativamente). Successivamente, all'interno delle nanoparticelle viene aggiunto un catalizzatore metallico, in questo caso il palladio.
Il palladio potenzia l'attività dei nanozimi e può eseguire la catalisi bio-ortogonale (reazioni che non si verificano naturalmente nel nostro corpo). Nello specifico, il palladio può rimuovere molecole chiamate gruppi propargilici, che possono essere aggiunte ai farmaci per bloccarne l'attività.
"I catalizzatori metallici, come il palladio, stanno emergendo come un nuovo modo per attivare selettivamente i profarmaci nei sistemi biologici", ha affermato l'autore senior dello studio Vincent Rotello, Ph.D., professore di chimica all'UMass Amherst.
"Incapsulando il palladio nelle nostre nanoparticelle ultra piccole e caricate positivamente, possiamo 'velcrare' elettrostaticamente i nanozimi al tessuto tumorale, ancorando il catalizzatore in posizione", ha spiegato. Quando viene aggiunto un profarmaco, viaggia attraverso il corpo ma viene attivato all'interno del tumore, migliorando l'efficienza terapeutica e diminuendo anche gli effetti fuori bersaglio, ha aggiunto.
Il loro trattamento combina i nanozimi riempiti di palladio con il pro-fluorouracile (una versione del farmaco etichettata con un gruppo propargile). Dopo che i nanozimi sono stati iniettati direttamente nei tumori, ai topi viene somministrato pro-fluorouracile per via sistemica (in modo che il farmaco circoli in tutto il corpo). Una volta che il farmaco raggiunge il tumore, i nanozimi scindono il gruppo propargile, attivando il chemioterapico che poi uccide le cellule circostanti.
I ricercatori hanno confrontato il loro trattamento con nanozyme con il fluorouracile standard nei topi con tumori al seno. Sebbene entrambi i trattamenti abbiano ridotto notevolmente i tumori, i topi a cui è stato somministrato fluorouracile standard hanno riportato danni al fegato significativamente maggiori (che è l'effetto collaterale più comune della chemioterapia a base di fluorouracile).
"I nostri nanozimi riempiti di palladio potrebbero essere potenzialmente utilizzati con qualsiasi farmaco o composto la cui attività possa essere bloccata aggiungendo un gruppo propargilico", ha affermato Rotello. "Stiamo generando chemioterapici, antimicrobici e antinfiammatori utilizzando questa strategia". Ha anche notato che altri catalizzatori metallici potrebbero essere aggiunti ai nanozimi (che potrebbero eseguire diverse reazioni bio-ortogonali che attivano ulteriori profarmaci).
"Anche se la nostra strategia avrà bisogno di qualche messa a punto prima di poter essere valutata sugli esseri umani, credo che la somministrazione di farmaci facilitata dai nanozimi potrebbe rappresentare un potenziale punto di svolta per trattamenti mirati e più sicuri."
Ulteriori informazioni: Xianzhi Zhang et al, Nanozimi bioortogonali per l'imaging e la terapia del cancro al seno, Journal of Controlled Release (2023). DOI:10.1016/j.jconrel.2023.03.032
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