Man mano che gli scienziati acquisiscono informazioni su quali geni guidano le malattie, stanno perseguendo la prossima domanda logica:possono essere sviluppate tecnologie di editing genetico per curare o addirittura curare queste malattie? Gran parte di questo sforzo si è concentrato sullo sviluppo di tecnologie come CRISPR-Cas9, un sistema a base di proteine.

Nel campus dello Scripps Research Institute in Florida, chimico Matthew D. Disney, dottorato di ricerca, ha adottato un approccio diverso, sviluppo di uno strumento basato su piccole molecole che agisce sull'RNA per eliminare selettivamente determinati prodotti genici.

Lo strumento di eliminazione di Disney apre la possibilità di creare farmaci che possono essere assunti comodamente come pillole per correggere le malattie genetiche, distruggendo i prodotti genici tossici, e controllando chimicamente i meccanismi di difesa dell'organismo. La carta, "Piccola molecola mirata al reclutamento di una nucleasi nell'RNA, " è stato pubblicato online dal Giornale della Società Chimica Americana .

"Questi studi, come molta scienza, erano circa un decennio in lavorazione. Siamo molto entusiasti di vedere come si evolve questa applicazione iniziale, "Disney dice. "Questa ricerca mostra ulteriormente che l'RNA è davvero un obiettivo praticabile per produrre farmaci".

Gli RNA rappresentano un gruppo eterogeneo di molecole all'interno delle cellule che agiscono come lavoratori delle cellule, lettura, regolazione ed espressione delle istruzioni genetiche del DNA. All'interno delle nostre cellule, Gli RNA sono costantemente in movimento. si assemblano, svolgono i loro compiti, e poi vengono scomposti per il riciclaggio da enzimi che degradano l'RNA, che sono forbici chimiche che tagliano altre molecole.

Mentre circa il 2% del nostro genoma codifica per proteine, Dal 70 all'80 percento del genoma viene trascritto in RNA, potenzialmente offrendo bersagli significativamente più drogabili, dice Disney. Fino a poco tempo fa, però, la maggior parte dei ricercatori considerava gli RNA non drogabili, a causa delle loro piccole dimensioni e della relativa mancanza di stabilità.

L'innovazione di Disney lega una molecola simile a un farmaco, progettata per legarsi in modo preciso e selettivo a un RNA specifico, a un comune enzima di degradazione dell'RNA. Il complesso piccola molecola/enzima è progettato per attaccarsi al prodotto genico indesiderabile e distruggerlo. Disney ha chiamato la tecnologia RIBOTAC, abbreviazione di "chimere mirate alla ribonucleasi".

Per testare la tecnologia RIBOTAC, Disney ha scelto per il suo enzima di degradazione dell'RNA RNasi L, che è una parte fondamentale della risposta immunitaria antivirale umana. Presente in piccole quantità in ogni cellula, la produzione di RNasi L tipicamente aumenta sull'infezione virale per distruggere l'RNA virale e superare la malattia.

Per l'altro pezzo del complesso RIBOTAC, la sua molecola simile a un farmaco, La Disney ha scelto Targaprimir-96, una molecola progettata dal suo laboratorio nel 2016 per legarsi a un oncogene microRNA noto per aumentare la proliferazione delle cellule tumorali, soprattutto nel carcinoma mammario triplo negativo difficile da trattare, miRNA-96.

La distruzione dell'oncogene ha portato a un risveglio del programma di autodistruzione innato della cellula cancerosa, attraverso un aumento del gene FOXO1, che alla fine ha stimolato la morte delle cellule maligne, dice Matthew G. Costales, primo autore del documento e uno studente laureato nel laboratorio Disney.

"Ancorando il nostro precedente lavoro con Targaprimir-96 al reclutamento mirato di RNase L, siamo stati in grado di programmare l'approccio RIBOTAC per degradare solo le cellule che esprimono altamente l'oncogene miRNA-96, permettendo così a FOXO1 di segnalare la distruzione selettiva delle cellule del cancro al seno triplo negativo, "dice Costali.

Risvegliare la capacità del corpo di uccidere il proprio cancro sfruttando il sistema di degradazione dell'RNA delle cellule offre un nuovo approccio per attaccare il cancro, dice Disney. La tecnologia RIBOTAC ha applicazioni potenzialmente ampie anche per il cancro e altre malattie guidate dai geni, lui dice.

"Credo che questa sia solo la punta dell'iceberg di come questo approccio verrà applicato alla fine, "dice Disney.

Il laboratorio Disney ha trascorso molti anni a sviluppare un metodo computazionale chiamato Inforna per abbinare gli RNA con stabilità e struttura adeguate a piccoli, molecole simili a farmaci in grado di legarsi ad essi. La sua tecnica ha portato allo sviluppo di Targaprimir-96 e molti altri composti modificanti la malattia, alcuni dei quali si stanno ora muovendo verso lo sviluppo clinico.

"Poiché è ormai noto che l'RNA è un fattore chiave in quasi tutte le malattie, l'ottimizzazione di questo approccio che trasforma le difese naturali di una cellula verso la distruzione degli RNA che causano malattie è probabilmente ampiamente applicabile. Saremo focalizzati sul laser su malattie per le quali non esiste una cura nota e hanno una prognosi infausta, come tumori difficili da trattare e malattie genetiche umane incurabili, "Disney dice. "Sono entusiasta di vedere dove noi e gli altri alla fine porteremo questo".