Gli scienziati del Tokyo Institute of Technology hanno sviluppato una tecnica rapida e pratica utilizzando un reattore a microflusso per la sintesi di pure N-carbossi anidridi (NCA). Hanno sfruttato i vantaggi dell'esecuzione della sintesi in condizioni basiche e ne hanno evitato gli svantaggi passando in condizioni acide dopo 0,1 secondi. Questo approccio ha permesso loro di produrre diversi tipi di ANC in modo scalabile, salvaspazio, e una moda che richiede meno tempo.

La sintesi dei polipeptidi è di enorme importanza in molte applicazioni, compresi farmaci salvavita e portatori di farmaci. A sua volta, la sintesi di puro N-carbossi anidridi (NCA) è essenziale per il processo primario utilizzato per preparare polipeptidi, che è la polimerizzazione (concatenamento) delle NCA (vedi Figura 1). Però, l'unico metodo pratico per sintetizzare le ANC è stato istituito nel 1922, chiamato metodo Fuchs-Farthing.

Questo metodo vecchio ma efficace ha evidentemente i suoi limiti. Richiede condizioni acide dure e può causare un'apertura indesiderata dell'anello nelle NCA prodotte. In questo metodo a un passo, gli amminoacidi vengono miscelati con fosgene per ottenere le NCA desiderate, insieme a HCl e CO ² , in modo lento (da due a cinque ore) ma stabile con alcune reazioni collaterali, che diminuiscono la purezza del prodotto finale.

Un'altra mano, sintetizzare le ANC in condizioni di base è impossibile perché, anche se le ANC si formano molto rapidamente in tali condizioni, la deprotonazione dei loro gruppi NH li induce a polimerizzare, rendendo questo approccio irrealizzabile. Professore Associato Fusibile, un membro di un team di scienziati del Tokyo Institute of Technology che ha lavorato su questo argomento, spiega:"La reazione desiderata procede senza intoppi in condizioni di base; tuttavia, condizioni di base inducono polimerizzazione indesiderata del prodotto."

In che modo il team ha risolto questo problema di sintesi organica? Hanno dedotto che potrebbero avere le reazioni necessarie prima in condizioni basiche (che avvengono in meno di 0,1 secondi) e poi cambiare rapidamente il pH in acido per prevenire polimerizzazione indesiderata (vedi Figura 2). Questa commutazione flash del pH è stata realizzata utilizzando lo schema mostrato nella Figura 3. Il team ha impiegato un reattore a microflusso per essere in grado di miscelare gli amminoacidi con il trifosgene in meno di 0,1 secondi. Quindi, aggiungendo eccessivamente trifosgene, l'HCl prodotto cambia rapidamente il pH da basico ad acido. Finalmente, per prevenire la decomposizione acida delle NCA acido-labili, si diluiscono rapidamente con acetato di etile. Utilizzando questa tecnica, il team è riuscito a sintetizzare le NCA utilizzando tutti gli amminoacidi proteinogenici e diversi amminoacidi non proteinogenici acido-labili.

Le ANC sono materiali molto importanti e instabili, e devono essere immagazzinati e trasportati a temperature rigorosamente controllate. Questo ha purtroppo limitato il loro utilizzo. Però, perché la sintesi di micro-flussi è un approccio facilmente scalabile e salvaspazio, il metodo proposto potrebbe aprire la strada alla sintesi su richiesta e in loco delle ANC.