Fornire geni funzionali nelle cellule per sostituire i geni mutati, un approccio noto come terapia genica, ha il potenziale per il trattamento di molti tipi di malattie. I primi sforzi per fornire geni alle cellule malate si sono concentrati sul DNA, ma molti scienziati stanno ora esplorando la possibilità di usare invece l'RNA, che potrebbe offrire una maggiore sicurezza e una consegna più semplice.

Gli ingegneri biologici del MIT hanno ora escogitato un modo per regolare l'espressione dell'RNA una volta che entra nelle cellule, dando loro un controllo preciso sulla dose di proteine ​​che riceve un paziente. Questa tecnologia potrebbe consentire ai medici di personalizzare in modo più accurato il trattamento per i singoli pazienti, e offre anche un modo per disattivare rapidamente i geni, se necessario.

"Possiamo controllare in modo molto discreto come vengono espressi i diversi geni, "dice Jacob Becraft, uno studente laureato del MIT e uno dei principali autori dello studio, che appare nel numero del 16 ottobre di Natura chimica biologia . "Storicamente, le terapie geniche hanno riscontrato problemi di sicurezza, ma con i nuovi progressi della biologia sintetica, possiamo creare paradigmi completamente nuovi di "terapie intelligenti" che interagiscono attivamente con le cellule del paziente per aumentare l'efficacia e la sicurezza".

Becraft e i suoi colleghi del MIT hanno avviato una società per sviluppare ulteriormente questo approccio, con un focus iniziale sul trattamento del cancro. Tyler Wagner, un recente dottorato di ricerca della Boston University. destinatario, è anche uno dei principali autori del documento. Tasuku Kitada, un ex postdoc del MIT, e Ron Weiss, un professore di ingegneria biologica del MIT, sono autori anziani.

circuiti RNA

Finora sono state approvate solo poche terapie geniche per uso umano, ma gli scienziati stanno lavorando e testando nuovi trattamenti di terapia genica per malattie come l'anemia falciforme, emofilia, e malattie oculari congenite, tra molti altri.

Come strumento per la terapia genica, Il DNA può essere difficile da lavorare. Quando trasportato da nanoparticelle sintetiche, le particelle devono essere consegnate al nucleo, che può essere inefficiente. I virus sono molto più efficienti per la consegna del DNA; però, possono essere immunogeni, difficile, e costoso da produrre, e spesso integrano il loro DNA nel genoma della cellula, limitando la loro applicabilità nelle terapie genetiche.

RNA messaggero, o mRNA, offre un approccio più diretto, e non permanente, modo per alterare l'espressione genica delle cellule. In tutte le cellule viventi, L'mRNA trasporta copie delle informazioni contenute nel DNA agli organelli cellulari chiamati ribosomi, che assemblano le proteine ​​codificate dai geni. Perciò, fornendo mRNA che codifica un particolare gene, gli scienziati possono indurre la produzione della proteina desiderata senza dover introdurre materiale genetico nel nucleo di una cellula o integrarlo nel genoma.

Per contribuire a rendere più efficace la terapia genica basata sull'RNA, il team del MIT ha deciso di controllare con precisione la produzione di proteine ​​terapeutiche una volta che l'RNA è entrato nelle cellule. Fare quello, decisero di adattare i principi della biologia sintetica, che consentono una programmazione precisa dei circuiti del DNA sintetico, all'RNA.

I nuovi circuiti dei ricercatori sono costituiti da un singolo filamento di RNA che include geni per le proteine ​​terapeutiche desiderate e geni per proteine ​​che legano l'RNA, che controllano l'espressione delle proteine ​​terapeutiche.

"A causa della natura dinamica della replica, le prestazioni dei circuiti possono essere regolate per consentire a proteine ​​diverse di esprimersi in tempi diversi, tutti dallo stesso filamento di RNA, "dice Becraft.

Ciò consente ai ricercatori di attivare i circuiti al momento giusto utilizzando farmaci a "piccole molecole" che interagiscono con le proteine ​​che legano l'RNA. Quando un farmaco come la doxiciclina, che è già approvato dalla FDA, viene aggiunto alle cellule, può stabilizzare o destabilizzare l'interazione tra RNA e proteine ​​leganti l'RNA, dipende da come è progettato il circuito. Questa interazione determina se le proteine ​​bloccano o meno l'espressione genica dell'RNA.

In uno studio precedente, i ricercatori hanno anche dimostrato di poter costruire la specificità cellulare nei loro circuiti, in modo che l'RNA diventi attivo solo nelle cellule bersaglio.

Mirare al cancro

La società che i ricercatori hanno avviato, Terapia del filo, sta ora lavorando per adattare questo approccio all'immunoterapia contro il cancro, una nuova strategia di trattamento che prevede la stimolazione del sistema immunitario del paziente ad attaccare i tumori.

Usando l'RNA, i ricercatori hanno in programma di sviluppare circuiti in grado di stimolare selettivamente le cellule immunitarie ad attaccare i tumori, rendendo possibile colpire le cellule tumorali che hanno metastatizzato in parti del corpo di difficile accesso. Per esempio, si è dimostrato difficile colpire le cellule cancerose, come lesioni polmonari, con mRNA a causa del rischio di infiammare il tessuto polmonare. Utilizzando circuiti a RNA, i ricercatori prima consegnano la loro terapia a tipi di cellule tumorali mirate all'interno del polmone, e attraverso i loro circuiti genetici, l'RNA attiverebbe le cellule T che potrebbero trattare le metastasi del cancro in altre parti del corpo.

"La speranza è quella di suscitare una risposta immunitaria in grado di raccogliere e trattare il resto delle metastasi in tutto il corpo, " dice Becraft. "Se sei in grado di curare un sito del cancro, poi il tuo sistema immunitario si prenderà cura del resto, perché ora hai costruito una risposta immunitaria contro di essa."

Usando questi tipi di circuiti a RNA, i medici sarebbero in grado di regolare i dosaggi in base alla risposta del paziente, dicono i ricercatori. I circuiti forniscono anche un modo rapido per disattivare la produzione di proteine ​​terapeutiche nei casi in cui il sistema immunitario del paziente viene sovrastimolato, che può essere potenzialmente fatale.

Nel futuro, i ricercatori sperano di sviluppare circuiti più complessi che potrebbero essere sia diagnostici che terapeutici, prima di rilevare un problema, come un tumore, e quindi produrre il farmaco appropriato.