Una nuova tecnica potrebbe offrire un approccio mirato alla lotta contro il cancro:è stato dimostrato che gli impulsi a bassa intensità degli ultrasuoni uccidono selettivamente le cellule tumorali lasciando illese le cellule normali.

Le onde ultrasoniche, onde sonore con frequenze superiori a quelle udibili dagli esseri umani, sono state utilizzate in precedenza come trattamento del cancro, anche se in un approccio ampio:scoppi di ultrasuoni ad alta intensità possono riscaldare i tessuti, uccidere il cancro e le cellule normali in un'area bersaglio. Ora, scienziati e ingegneri stanno esplorando l'uso degli ultrasuoni pulsati a bassa intensità (LIPUS) nel tentativo di creare un trattamento più selettivo.

Uno studio che descrive l'efficacia del nuovo approccio nei modelli cellulari è stato pubblicato in Lettere di fisica applicata il 7 gennaio. I ricercatori dietro il lavoro avvertono che è ancora preliminare:non è ancora stato testato su un animale vivo, figuriamoci su un essere umano, e rimangono diverse sfide chiave da affrontare, ma i risultati finora sono promettenti.

La ricerca è iniziata cinque anni fa quando Michael Ortiz del Caltech, Frank e Ora Lee Marble Professor di aeronautica e ingegneria meccanica, si è ritrovato a chiedersi se le differenze fisiche tra le cellule cancerose e le cellule sane, cose come le dimensioni, spessore della parete cellulare, e le dimensioni degli organelli al loro interno, potrebbero influenzare il modo in cui vibrano quando sono bombardati da onde sonore e come le vibrazioni potrebbero innescare la morte delle cellule cancerose. "Ho i miei momenti di ispirazione, "dice Ortiz ironico.

E così Ortiz ha costruito un modello matematico per vedere come le cellule avrebbero reagito a diverse frequenze e impulsi delle onde sonore. Insieme all'allora studentessa Stefanie Heyden (Ph.D. '14), chi è ora all'ETH di Zurigo, Ortiz ha pubblicato un articolo nel 2016 sul Journal of the Mechanics and Physics of Solids che mostrava che c'era un divario nei cosiddetti tassi di crescita risonante delle cellule cancerose e sane. Quel divario significava che un'onda sonora accuratamente sintonizzata poteva, in teoria, fanno vibrare le membrane cellulari delle cellule cancerose al punto che si rompono lasciando illese le cellule sane. Ortiz ha soprannominato il processo "oncotripsia" dal greco oncos (per tumore) e tripsy (per rottura).

Eccitato dai risultati, Ortiz ha chiesto e ricevuto finanziamenti per continuare la ricerca attraverso la Rothenberg Innovation Initiative (RI2) di Caltech, un programma dotato lanciato con il finanziamento del defunto fiduciario del Caltech Jim Rothenberg e sua moglie, Anne Rothenberg, per supportare progetti di ricerca ad alto potenziale commerciale. Ortiz ha anche reclutato la dottoranda Erika F. Schibber (MS '16, dottorato di ricerca '19), la cui ricerca ha riguardato lo studio delle vibrazioni sui satelliti, per lavorare al progetto.

Ortiz ha poi invitato Mory Gharib (Ph.D. '83), Hans W. Liepmann Professore di aeronautica e ingegneria bioispirata, partecipare ad una riunione del suo gruppo di ricerca. Gharib, un prolifico inventore, ha guidato numerosi sviluppi della ricerca dal laboratorio al mercato. Per esempio, una protesi valvolare cardiaca polimerica da lui progettata è stata impiantata in un essere umano per la prima volta a luglio, e ha anche creato un'app per smartphone per monitorare la salute del cuore; un impianto oculare da lui progettato per prevenire la cecità correlata al glaucoma è stato impiantato in più di 500, 000 pazienti dal 2012.

Incuriosito dal progetto, Gharib ha proposto l'idea a uno dei suoi consiglieri, David Mittelstein. Come studente laureato nel MD-Ph.D. Programma gestito da Caltech e dalla Keck School of Medicine della USC, Mittelstein stava già lavorando alla suddetta valvola in polimero protesico con Gharib. Ma, nel progetto oncotripsia, ha visto l'opportunità di partecipare alla ricerca dalla sua concezione teorica alla sua prova di concetto.

"Mory e Michael mi hanno davvero dato il potere di prendere l'iniziativa in questo progetto, progettare e costruire modi per testare la teoria di Michael nel mondo reale, "dice Mittelstein, che difenderà la sua tesi al Caltech a metà febbraio prima di tornare alla USC per completare la sua laurea in medicina.

Mittelstein ha riunito una squadra per affrontare il progetto, reclutamento dell'esperto di ultrasuoni Mikhail Shapiro, professore di ingegneria chimica al Caltech. Shapiro ha recentemente ideato un sistema che consente agli ultrasuoni di rivelare l'espressione genica nel corpo e ha progettato batteri che riflettono le onde sonore in modo che possano essere rintracciati attraverso il corpo tramite ultrasuoni.

Nel Laboratorio Shapiro, Mittelstein iniziò a sottoporre a carcinoma epatocellulare, un comune cancro al fegato, a varie frequenze e impulsi di ultrasuoni, e misurare i risultati.

Nel frattempo, Il fiduciario del Caltech Eduardo A. Repetto (Ph.D. '98) ha presentato Ortiz a Peter P. Lee, presidente del Dipartimento di Immuno-Oncologia della Città della Speranza, un centro di ricerca e cancro a Duarte. Come medico-scienziato, Lee è appassionato di offrire nuovi trattamenti ai pazienti. "Quando ne ho sentito parlare, Ho pensato che fosse intrigante e che, se ha funzionato, potrebbe essere un modo rivoluzionario di curare il cancro, " dice Lee. Altri ricercatori di City of Hope, tra cui il postdoc Jian Ye e l'oncologo M. Houman Fekrazad, anche aderito al progetto.

Con ulteriori finanziamenti da Amgen e dalla Caltech-City of Hope Biomedical Research Initiative, Mittelstein ha costruito uno strumento pilota a City of Hope per rispecchiare quello a Caltech, consentendo ai suoi colleghi di testare i campioni senza doverli trasportare avanti e indietro tra Duarte e Pasadena. Col tempo, Lee e il suo team alla City of Hope hanno ampliato il repertorio delle linee cellulari cancerose testate, prelevando campioni da umani e topi per includere il cancro al colon e al seno. Hanno anche testato una varietà di cellule umane sane, comprese le cellule immunitarie, per verificare come il trattamento influisca su queste cellule.

La speranza, Lee dice, è che gli ultrasuoni uccideranno le cellule tumorali in un modo specifico che coinvolgerà anche il sistema immunitario e lo indurrà ad attaccare tutte le cellule tumorali rimaste dopo il trattamento.

"Le cellule tumorali sono piuttosto eterogenee, anche all'interno di un singolo tumore, "Lei spiega, "quindi sarebbe quasi impossibile trovare una gamma di impostazioni per gli ultrasuoni che potrebbero uccidere ogni singola cellula tumorale. Ciò lascerebbe le cellule sopravvissute che potrebbero far ricrescere un tumore".

Più di 50 milioni di cellule muoiono nel tuo corpo ogni giorno. La maggior parte di queste morti si verifica quando le cellule invecchiano e muoiono naturalmente attraverso un processo chiamato apoptosi. Qualche volta, però, le cellule muoiono a causa di infezioni o lesioni. Un sistema immunitario sano può distinguere tra apoptosi e lesioni, ignorando il primo mentre si precipita sul sito del secondo per attaccare eventuali agenti patogeni invasori.

Se gli ultrasuoni possono essere usati per causare la morte cellulare in un modo che il sistema immunitario riconosce come un danno, invece che come apoptosi, questo potrebbe portare alla inondazione del sito del tumore di globuli bianchi che potrebbero attaccare le cellule tumorali rimanenti.

Finora, tutti i test sono stati eseguiti su colture cellulari in piastre di Petri, ma il team Caltech-City of Hope prevede di estendere i test ai tumori solidi e, infine, animali viventi. Tornato al laboratorio di Ortiz, Schibber ha utilizzato i risultati dei test di laboratorio per perfezionare i modelli matematici, scavando più a fondo per assicurarsi che i ricercatori capiscano esattamente come le onde sonore stanno uccidendo le cellule tumorali.

"Stiamo imparando di più su come le diverse cellule cancerose vibrano e subiscono danni durante molti cicli di insonazione, un processo che chiamiamo 'affaticamento cellulare, '", dice Schibber, che ha difeso la sua tesi sull'argomento nel 2019 ed è ora ricercatrice post-dottorato in aerospaziale al Caltech. Nel laboratorio di Shapiro, Mittelstein ha scoperto che anche la formazione di minuscole bolle (un processo chiamato cavitazione) potrebbe causare alcuni dei danni. Insieme, questi sviluppi stanno fornendo una base concettuale per comprendere le tendenze osservate negli esperimenti.

Mittelstein spera di rimanere coinvolto nel progetto dopo la discussione della sua tesi ma, sopra ogni altra cosa, è ansioso di vedere la ricerca continuare e portare un giorno a un trattamento efficace del cancro.

"Questa è un'entusiasmante prova di concetto per un nuovo tipo di terapia del cancro che non richiede che il cancro abbia marcatori molecolari unici o che sia localizzato separatamente dalle cellule sane per essere preso di mira. Invece potremmo essere in grado di colpire le cellule tumorali in base alle loro proprietà fisiche uniche, " lui dice.

Il Lettere di fisica applicata l'articolo è intitolato "Ablazione selettiva di cellule cancerose con ultrasuoni pulsati a bassa intensità". I coautori includono la studentessa universitaria Caltech Ankita Roychoudhury e Leyre Troyas Martinez, uno studente universitario che lavora su una borsa di studio per la ricerca universitaria estiva Caltech (SURF).