L'attività catalitica di un enzima chiamato Set1A, una proteina essenziale per la vitalità delle cellule staminali embrionali (ESC), non è necessaria per l'auto-rinnovamento delle ESC, secondo uno studio della Northwestern Medicine pubblicato sulla rivista Geni e sviluppo .

I risultati forniscono nuove importanti informazioni su Set1A, una subunità del complesso proteico COMPASS implicato nei disturbi dello sviluppo e in alcuni tumori.

"Questo ha sorpreso tutti in laboratorio, " ha detto Christie Sze, uno studente di dottorato del quinto anno nel Driskill Graduate Program in Life Sciences di Feinberg, e il primo autore dello studio. "È una scoperta inaspettata:anche se questa proteina è assolutamente importante per le cellule staminali embrionali, la sua funzione principale non è."

Lo studio ha anche dimostrato che la funzione catalitica è necessaria, però, durante la differenziazione ESC, secondo l'autore senior Ali Shilatifard, dottorato di ricerca, il Robert Francis Furchgott Professor e cattedra di Biochimica e Genetica Molecolare.

Set1A è uno dei sei membri della famiglia di enzimi COMPASS nell'uomo. Queste proteine, che sono stati identificati per la prima volta da Shilatifard nel 2001, da allora hanno dimostrato di essere centrali per l'espressione genica attraverso il loro ruolo nell'attuazione della metilazione in una posizione dell'istone chiamata H3K4.

Set1A sembra essere particolarmente importante; a differenza di altri membri COMPASS, le cellule staminali embrionali senza Set1A non sono in grado di sopravvivere. Ulteriore, la disfunzione di Set1A è stata precedentemente collegata a disturbi dello sviluppo, come la schizofrenia, e alcuni tipi di cancro.

Sebbene sia stato chiaro che l'enzima stesso è fondamentale nello sviluppo, non è stato compreso se ciò fosse dovuto all'attività principale della metilasi di Set1A.

Nello studio attuale, utilizzando un modello di cellule staminali embrionali di topo, Sze ha preso di mira in modo specifico il dominio SET di Set1A, la parte della proteina responsabile della sua attività catalitica, con lo strumento di modifica genetica CRISPR.

Gli scienziati hanno scoperto che dopo aver eliminato il dominio funzionale di Set1A, rendendo l'enzima incapace di implementare la metilazione, le cellule staminali embrionali sopravvivevano ancora, senza alcun effetto sulla proliferazione e sull'autorinnovamento.

Nella seconda parte dello studio, Sze ha studiato le ESC mutanti durante la differenziazione, e hanno dimostrato che l'attività catalitica di Set1A era effettivamente necessaria per la normale differenziazione delle ESC.

"Si dice che nelle cellule staminali embrionali, La metilazione di H3K4 da parte di Set1A non è importante, ma nella differenziazione è, " disse Shilatifard, anche professore di Pediatria e membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University. "Questo fa sorgere la domanda:cosa c'è di speciale nella metilazione dell'istone H3K4 durante la differenziazione? E qual è la funzione dell'intera proteina Set1A che è indipendente dalla sua funzione catalitica?"

Andando avanti, il laboratorio di Shilatifard studierà altri aspetti di Set1A, al fine di scoprire cosa l'enzima stesso è fondamentale per le cellule staminali embrionali, se non è la sua funzione catalitica. I risultati potrebbero aiutare a far progredire la comprensione dello sviluppo del cancro.

"La famiglia COMPASS è altamente mutata nel cancro. Sebbene questo studio riguardi un aspetto dello sviluppo, per capire il cancro, è necessario comprendere le normali funzioni della proteina, " ha detto Sze. "Il nostro laboratorio sta continuando a imparare sempre di più su ciascuno di questi membri della famiglia, e come giocano un ruolo nella malattia."

In un ulteriore riscontro, i dati dello studio suggeriscono anche che Set1A è responsabile dell'attivazione di geni bivalenti, importanti per la regolazione dei processi chiave dello sviluppo, durante la differenziazione. Il laboratorio aveva precedentemente dimostrato che un altro enzima COMPASS, chiamato MLL2, è importante per questa attivazione nello stato di autorinnovamento; lo studio attuale suggerisce che c'è uno scambio di responsabilità tra i due enzimi durante le diverse fasi.