Un team di ricercatori della Charité-Universitätsmedizin di Berlino ha ora decifrato come i lieviti riescono a compensare lo squilibrio genetico. I loro risultati, pubblicati sulla rivista Nature potrebbe fornire nuovi approcci per affrontare i tumori resistenti al trattamento o le infezioni fungine.

La tipica cellula umana sana ha esattamente due copie di 23 cromosomi, dove sono memorizzate tutte le informazioni genetiche della persona. Se si verifica un errore durante la divisione cellulare, risultando in tre o più copie di un cromosoma, è una cosa troppo positiva. I geni presenti sul cromosoma duplicato vengono "letti" più frequentemente nel complesso, quindi i loro prodotti, le proteine, si accumulano fino a livelli anormali.

Ciò può interrompere lo sviluppo di un organismo, come nel caso delle trisomie come la sindrome di Down, o rendere un organismo non vitale. Ciò rende l'aneuploidia, il termine medico per un numero anomalo di cromosomi, una causa frequente di aborto spontaneo.

Sorprendentemente, però, ci sono anche cellule e organismi che hanno imparato a far fronte all’eccesso di geni e addirittura a trarne vantaggio. Alcune cellule tumorali, ad esempio, possono sfruttare cromosomi aggiuntivi per difendersi meglio dai farmaci antitumorali e continuare a crescere nonostante il trattamento.

L'aneuploidia è molto comune anche nei lieviti, un tipo di fungo unicellulare:si stima che circa un quinto di tutti i ceppi naturali del lievito da pane o da vino Saccharomyces cerevisiae abbiano un insieme anomalo di cromosomi.

Tutte le proteine ​​si scambiavano più velocemente

I ricercatori studiano da anni come queste cellule riescono a gestire i cromosomi in eccesso. Un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Markus Ralser, direttore dell'Istituto di biochimica di Charité, ha ora tracciato un meccanismo di compensazione precedentemente sconosciuto basato su una specie di lievito.

"Siamo stati in grado di dimostrare che le cellule di lievito aneuploidi naturali tamponano il carico proteico dannoso scambiando tutte le proteine ​​più velocemente", spiega Ralser.

Per il loro studio, i ricercatori hanno confrontato ceppi di lievito "geneticamente sani" con ceppi in cui l'aneuploidia era stata indotta in laboratorio e altri che erano stati isolati da un'ampia varietà di nicchie ambientali in tutto il mondo e avevano un numero anormale di cromosomi per natura. A differenza dei ceppi coltivati ​​in laboratorio, quelli naturali hanno avuto bisogno di più tempo per abituarsi all'eccesso di cromosomi.

Per ciascuno dei circa 800 ceppi studiati, i ricercatori hanno determinato l'attività dei geni e la quantità di tutte le proteine. Per fare ciò, hanno utilizzato la spettrometria di massa, un metodo che può essere utilizzato per misurare centinaia di proteine ​​da un singolo campione.

L'analisi di queste grandi quantità di dati ha mostrato che la maggior parte dei ceppi che erano aneuploidi da molto tempo avevano compensato le proteine ​​codificate dal cromosoma in più, il che significa che queste proteine ​​erano presenti a livelli più simili ai lieviti sani.

Quindi il team ha studiato come i lieviti hanno ottenuto questo risultato. "I nostri dati mostrano che un sistema chiamato sistema del proteasoma è accelerato, il che significa che il meccanismo di riciclaggio cellulare è più attivo", spiega la dott.ssa Julia Münzner, la prima autrice dello studio, che lavora presso l'Istituto di biochimica di Charité.

"Quindi, le cellule con cromosomi in più funzionano a pieno ritmo, producendo molto, ma sono anche più veloci nel scomporre quei prodotti."

Ciò riduce il volume delle proteine ​​extra, sebbene anche il ricambio di altre proteine ​​sia più veloce. I ricercatori sospettano che le cellule abbiano un altro modo per stabilizzare le proteine ​​non in eccesso in modo che non vengano eccessivamente decimate.

Un approccio per contrastare la resistenza ai farmaci?

I ricercatori sperano che le nuove scoperte possano essere utilizzate come approccio per combattere i tumori resistenti al trattamento e le infezioni fungine. Come le cellule tumorali, anche i lieviti patogeni come la Candida albicans possono diventare resistenti ai farmaci se hanno cromosomi aggiuntivi. Le infezioni fungine che non sono più curabili possono essere fatali.

"Ad esempio, sarebbe concepibile l'uso di farmaci per rallentare la degradazione delle proteine ​​nelle cellule, in modo che queste tornino a dover affrontare un carico proteico elevato", afferma Ralser.

"Questo potrebbe essere un modo per prevenire la resistenza al trattamento." Affinché questo approccio funzioni, le cellule tumorali e i lieviti patogeni dovrebbero applicare un principio simile a quello trovato nel Saccharomyces cerevisiae per tollerare l’aneuploidia. Scoprirlo è il prossimo obiettivo del gruppo di ricerca.