Un modo in cui una proteina non ripiegata può indurre l'apoptosi è attivando il braccio PERK dell'UPR. PERK è una chinasi che fosforila il fattore di traduzione eIF2α, che a sua volta porta ad una diminuzione della sintesi proteica. Questa diminuzione della sintesi proteica può causare l’accumulo di proteine mal ripiegate nel RE, che possono quindi innescare l’apoptosi.
Un altro modo in cui una proteina non ripiegata può indurre l'apoptosi è attivando il braccio IRE1 dell'UPR. IRE1 è una chinasi che unisce uno specifico mRNA, portando alla produzione di una proteina chiamata XBP1. XBP1 è un fattore di trascrizione che attiva l'espressione di numerosi geni coinvolti nell'apoptosi, come caspasi-12 e CHOP.
Infine, una proteina non ripiegata può anche indurre l'apoptosi attivando il braccio ATF6 dell'UPR. ATF6 è un fattore di trascrizione che viene trasportato all'apparato del Golgi in caso di stress dell'ER, dove viene scisso e attivato. L'ATF6 attivato si trasloca quindi nel nucleo e attiva la trascrizione di una serie di geni coinvolti nell'apoptosi, come Bax e Bak.
La via UPR è una rete complessa e intricata di vie di segnalazione che svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'omeostasi dell'ER e della sopravvivenza cellulare. Tuttavia, se lo stress è troppo grave o prolungato, l’UPR può innescare l’apoptosi, una forma di morte cellulare programmata.
