Alcuni dei trattamenti più efficaci contro le infezioni virali e il cancro appartengono a una classe di farmaci chiamati analoghi nucleosidici. Queste sono essenzialmente versioni difettose di blocchi molecolari che possono scivolare nelle cellule ed essere incorporate nel DNA, gettando efficacemente una chiave nel meccanismo che virus e cellule cancerose fanno copie di se stessi.
Tali composti, che includono agenti chemioterapici come 5-fluorouracile e gemcitabina, farmaci per l'HIV popolari come l'AZT, e potenti trattamenti per l'epatite B come l'aciclovir, hanno cambiato radicalmente i risultati per milioni di persone affette da malattie potenzialmente letali.
Gli scienziati della Duke University hanno ora modellato la forma complessa e il movimento delle biomolecole per realizzare un'animazione che mostra come gli analoghi dei nucleosidi e i nucleosidi naturali vengono trasportati nelle cellule. Il cuore del sistema è una molecola specifica giustamente chiamata trasportatore nucleosidico concentrativo, o CNT. Il film degli scienziati mostra il CNT che muove lentamente il suo carico come un ascensore, fermandosi in vari punti attraverso la membrana cellulare prima di raggiungere l'altro lato.
Le loro scoperte, pubblicato presto online in Natura , fornire importanti informazioni strutturali che potrebbero essere utilizzate per progettare in modo più intelligente, farmaci antitumorali e antivirali più specifici.
"Il nostro studio è il primo a fornire una visualizzazione di quasi ogni possibile conformazione di questo trasportatore in movimento, ", ha affermato l'autore senior dello studio Seok-Yong Lee, dottorato di ricerca, professore associato di biochimica alla Duke University School of Medicine. "Capendo come questo trasportatore riconosce e importa i nucleosidi, potremmo essere in grado di ridisegnare farmaci che riescono a entrare meglio all'interno di cellule specifiche come quelle che ospitano il cancro o un virus".
Il progetto di ogni organismo vivente risiede nei filamenti contorti di DNA sepolti all'interno delle cellule. Questi filamenti sono composti da quattro "basi" nucleotidiche - G, UN, C, T, disposti lungo una spina dorsale di zuccheri e molecole di fosfato. Ogni volta che una cellula cresce e si divide, deve fare più copie di quei filamenti originali di DNA. Quindi, le cellule attive importano costantemente più elementi costitutivi per ricostituire il loro materiale genetico, soprattutto i nucleosidi essenziali, che sono come una base nucleotidica senza un fosfato attaccato.
Cinquanta anni fa, gli scienziati hanno progettato i primi analoghi nucleosidici, imitazioni molecolari che rovinano questa catena di approvvigionamento della costruzione del DNA al fine di inabilitare le cellule e i virus tumorali in rapida crescita e particolarmente bisognosi.
Come le loro controparti naturali, gli analoghi dei nucleosidi sono trasportati attraverso la membrana cellulare da speciali proteine chiamate trasportatori di nucleosidi. In questo studio, Il gruppo di Lee ha cercato di catturare uno dei trasportatori più comuni, noto come trasportatore nucleosidico concentrativo o CNT, mentre attraversava la membrana.
Marscha Hirschi, uno studente laureato nel laboratorio di Lee, ha utilizzato una tecnica chiamata cristallografia a raggi X per creare un'immagine tridimensionale a livello atomico della proteina. Ha quindi scattato una serie di immagini di CNT in diverse conformazioni per produrre una sorta di video time-lapse del teletrasporto in azione:prima, poiché è pronto a catturare il nucleoside uridina sulla superficie della cellula; prossimo, mentre si muoveva attraverso la membrana in più fasi; e infine, poiché rilasciava l'uridina all'interno della cellula.
"Abbiamo scoperto che c'è una regione sulla proteina chiamata dominio di trasporto che si comporta come un ascensore, spostandosi in diverse conformazioni mentre trasporta il carico su e giù attraverso la membrana, " ha detto Lee. "Altri studi avevano dimostrato che molti trasportatori si muovono in questo modo, ma il nostro è il primo a registrare quasi tutte le fasi del modello di ascensore. Questa comprensione più dettagliata potrebbe fornire una piattaforma per lo sviluppo futuro di farmaci più selettivi ed efficienti".
Lee afferma che i trasportatori responsabili dell'importazione di una varietà di molecole diverse, come neurotrasmettitori, metaboliti, e ioni, utilizzare meccanismi simili a CNT. Così, le nuove scoperte potrebbero avere implicazioni che vanno oltre le infezioni virali e il cancro a una serie di diversi processi fisiologici clinicamente rilevanti.
