Un team di scienziati guidato dall'iHuman Institute della ShanghaiTech University in collaborazione con la Fudan University ha determinato la struttura cristallina ad alta risoluzione del recettore levigato umano multidominio. I risultati illustrano le interazioni allosteriche dominio-dominio all'interno del recettore, e il loro ruolo nell'attivazione graduale. Questi nuovi risultati sono pubblicati il ​​17 maggio, 2017 in Comunicazioni sulla natura , intitolato "Struttura cristallina di un recettore levigato umano multidominio in complesso con un ligando super stabilizzante, " di Zhang X-J et al.

In qualità di attore centrale nella via di segnalazione di Hedgehog coinvolta nello sviluppo embrionale e nella tumorigenesi, il recettore levigato (SMO) è stato a lungo ricercato come bersaglio di farmaci per numerosi tumori. La resistenza ai farmaci, tuttavia, è stata un problema a causa delle mutazioni nell'SMO. "Lo sviluppo di farmaci anti-SMO di nuova generazione sarà facilitato dalla comprensione della disposizione multi-dominio nella struttura SMO", disse Fei Xu, Assistant Professor presso iHuman Institute, Università tecnologica di Shanghai, e l'autore corrispondente principale di questo articolo. "Questa struttura ci consentirà di identificare potenziali nuovi siti di legame del ligando e meccanismi di segnalazione".

"Per stabilizzare la proteina SMO umana multidominio, abbiamo progettato una serie di composti per strumenti chimici", disse Houchao Tao, Professore Associato di Ricerca presso iHuman Institute. "TC114 è una sonda che stabilizza in modo significativo e blocca il recettore in un'unica conformazione". Con un'ulteriore ottimizzazione, Il dottorando Xianjun Zhang ha risolto la struttura SMO multidominio legata a TC114 a 2,9 angstrom utilizzando un laser a elettroni liberi a raggi X. "Questa struttura rivela il dominio cerniera che può svolgere importanti ruoli modulatori nel connettere i domini, fornendo suggerimenti per lo sviluppo di nuovi modulatori mirati a questa regione", disse Xianjun Zhang.

"Questo è un bel lavoro di squadra", ha detto Raymond Stevens, Direttore dell'Istituto iHuman, Università tecnologica di Shanghai, "La chimica e la biologia sono unite in questa scienza per comprendere la struttura e la funzione di questo complesso recettore multidominio. La struttura cristallina, a sua volta, apre nuove strade per la scoperta di farmaci".