Una delle parti più difficili nella scoperta di farmaci è definire come funziona effettivamente un medicinale nel corpo. Ci sono voluti quasi 100 anni per scoprire il bersaglio molecolare dell'aspirina, ma anche con tecnologie all'avanguardia, possono volerci anni per districare il modo in cui i farmaci interferiscono con le cellule. E ancora, per sviluppare farmaci che colpiscano efficacemente la malattia e siano sicuri, senza effetti collaterali, queste intuizioni molecolari sono fondamentali.

Ora un nuovo metodo sviluppato da un team di ricerca internazionale ha il potenziale per accelerare la scoperta del bersaglio con l'aiuto delle cellule di lievito, che sono una versione più semplice delle cellule umane ma molto meglio conosciute a livello molecolare.

Team guidati dai professori Charles Boone, un professore di genetica molecolare presso il Donnelly Centre dell'Università di Toronto, Chad Myers, dell'Università del Minnesota-Città gemelle, e i professori Minoru Yoshida e Hiroyuki Osada, dal RIKEN Center for Sustainable Resource Science in Giappone, ha sviluppato un nuovo approccio di genetica chimica per collegare un farmaco a un processo cellulare su cui agisce.

Boone e Myers sono anche borsisti presso il Canadian Institute for Advanced Research, dove Boone è Senior Fellow e co-direttore del programma Genetics Networks.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Natura chimica biologia , testato come quasi 14, 000 composti, centinaia dei quali erano inesplorati in precedenza, influenzare i processi cellulari di base, per allertare i produttori di farmaci nei confronti di sostanze chimiche che hanno maggiori probabilità di colpire una particolare malattia. I dati indicavano circa 1000 sostanze chimiche, molti dei quali sono prodotti naturali derivati ​​dai microbi del suolo, come una ricca fonte di potenziali farmaci contro molte malattie, comprese le infezioni, Alzheimer e cancro.

Nonostante la moderna tecnologia, la scoperta di farmaci si basa ancora in gran parte su congetture. Per trovare un farmaco che, dire, uccide le cellule cancerose, scienziati setacciano librerie contenenti migliaia di composti chimici, la maggior parte dei quali non avrà alcun effetto.

"Ci sono molti diversi tipi di biblioteche tra cui scegliere. Molte volte si sceglie una biblioteca in base alla sua disponibilità o al suo costo, nessun tipo di informazione funzionale, e così diventa uno sparo nel buio, " dice il dottor Jeff Piotrowski, un autore principale dell'articolo che era un borsista post-dottorato in entrambi i laboratori Yoshida e Boone e ora lavora presso l'azienda di biotecnologia di Boston, Yumanity Therapeutics, che utilizza le cellule di lievito per trovare farmaci per le malattie neurodegenerative.

Con la loro piattaforma di genetica chimica, Piotrowski e colleghi sono stati in grado di mostrare quali parti della cellula sono prese di mira da migliaia di composti provenienti da sette diverse librerie, sei dei quali sono stati ampiamente esplorati e comprendono collezioni del National Cancer Institute (NCI), l'Istituto Superiore di Sanità e l'azienda farmaceutica Glaxo-Smith-Kline. La settima e più grande collezione, da RIKEN in Giappone, ospita migliaia di prodotti naturali virtualmente inesplorati dai microbi del suolo.

I lieviti sono attualmente l'unico organismo vivente in cui gli scienziati hanno una buona padronanza dei processi cellulari di base, come la replicazione e la riparazione del DNA, produzione di energia, e trasporto di molecole cargo, consentendo loro di collegare un farmaco a un particolare bioprocesso.

"Annotando queste librerie, possiamo dire quale libreria prende di mira quale bioprocesso nella cellula. Ci dà un vantaggio nel collegare un composto a un obiettivo, che è forse la parte più impegnativa della scoperta di farmaci, "dice Piotrowski.

I dati rivelati, Per esempio, che la libreria RIKEN contiene composti che agiscono in molti modi diversi:dalle sostanze chimiche che combattono i microbi che potrebbero essere usate per trattare le infezioni, ai farmaci che prendono di mira il traffico cellulare implicato nelle malattie di Alzheimer e Parkinson, a quelli che interferiscono con la replicazione cellulare e potrebbero essere usati contro il cancro. Infatti, la libreria RIKEN si è rivelata avere molti nuovi composti con potenziale antitumorale.

"Si è pensato a lungo che i prodotti naturali fossero più diversi dal punto di vista funzionale, che possono fare più cose dei composti puramente sintetizzati e questo sembra certamente essere vero dai nostri dati, "dice Boone.

E poiché i composti naturali sono stati modellati dall'evoluzione per agire sugli organismi viventi, sono candidati migliori per i farmaci futuri rispetto ai composti sintetici che spesso non entrano nemmeno nelle cellule. Non è una sorpresa allora che, dall'aspirina alla penicillina, al blockbuster farmaco antitumorale taxol, alcune delle nostre migliori medicine provengono dalla natura.

I dati hanno anche rivelato sostanze chimiche che influenzano più di un processo nella cellula. Questi composti hanno maggiori probabilità di causare effetti collaterali ed è meglio evitarli. "Con la nostra mappa, possiamo vedere questi composti promiscui prima e concentrarci su quelli buoni, "dice Piotrowski.

Lo studio è stato possibile grazie a un precedente lavoro di Boone, Myers, e la direttrice del Donnelly Center Brenda Andrews, che ha mappato come migliaia di geni interagiscono tra loro per guidare i processi fondamentali nella cellula. La premessa di base qui era che la rimozione di un gene potrebbe non fare nulla perché c'è un sistema di backup in atto, ma la rimozione di due geni porta a un effetto profondo. È un po' come giocare con i pick-up stick dove rimuovere un bastoncino alla volta non ha alcun effetto, ma rimuoverne due insieme fa cadere il mucchio, o lo rende più forte.

Invece di guardare i doppi mutanti, il presente studio ha misurato come i singoli mutanti si combinassero con i farmaci per influenzare il benessere delle cellule. Ciò ha quindi permesso ai ricercatori di identificare quale bioprocesso è influenzato da un particolare farmaco, identificando così la modalità d'azione del farmaco. La bellezza del sistema impiegato da questo internazionale, team di ricerca multidisciplinare era che integra tutti i geni all'interno dello stesso test per valutare il comportamento dell'intero genoma in risposta a un particolare farmaco in un esperimento.