Gli scienziati hanno creato un metodo ad alta velocità per generare migliaia di diversi, piccolo, proteine ​​stabili da zero che possono essere progettate su misura per legarsi a specifici bersagli terapeutici.

Protezione contro le malattie infettive, come l'influenza, e gli antidoti alle tossine nervose sono solo due degli obiettivi di ricerca di questo approccio. Il metodo produce rapidamente migliaia di nuovi candidati farmaci.

Queste proteine ​​progettate al computer, che prima non esisteva in natura, combinare la stabilità e la biodisponibilità dei farmaci a piccole molecole con la specificità e la potenza dei farmaci biologici più grandi.

"Questi mini-leganti proteici hanno il potenziale per diventare una nuova classe di farmaci che colmano il divario tra farmaci a piccole molecole e farmaci biologici. Come gli anticorpi monoclonali, possono essere progettati per legarsi a bersagli con elevata selettività, ma sono più stabili e più facili da produrre e da amministrare, "ha detto David Baker, che ha guidato il progetto di ricerca multi-istituzionale.

Baker è professore di biochimica presso la University of Washington School of Medicine e direttore dell'UW Institute for Protein Design. È anche un investigatore dell'Howard Hughes Medical Institute.

Baker e i suoi colleghi riportano le loro scoperte in un articolo pubblicato online il 27 settembre dalla rivista Natura .

Aaron Cavaliere, Daniel-Adriano Silva e Gabriel J. Rocklin erano gli autori principali ed erano tutti membri senior dell'UW Institute for Protein Design al momento del progetto.

Il metodo utilizzava una piattaforma informatica, chiamata Rosetta, sviluppato da Baker e colleghi dell'Università di Washington. Hanno progettato migliaia di brevi proteine, circa 40 amminoacidi di lunghezza, che il programma Rosetta previsto si legherebbe strettamente al bersaglio molecolare.

A causa delle loro piccole dimensioni, queste brevi proteine ​​tendono ad essere estremamente stabili. Si possono conservare senza refrigerazione. Inoltre sono più facilmente somministrabili rispetto ai farmaci proteici di grandi dimensioni, come gli anticorpi monoclonali.

In precedenza, così breve, i farmaci che legano le proteine ​​erano in genere versioni riprogettate di proteine ​​naturali. Queste, però, tendeva a non essere significativamente migliore degli anticorpi monoclonali.

Poiché questi leganti di mini-proteine ​​sono design originali, possono essere adattati per adattarsi ai loro obiettivi molto più strettamente e sono più semplici da modificare e perfezionare.

In questo studio, i ricercatori hanno cercato di progettare due set di queste proteine:un set che impedirebbe al virus dell'influenza di invadere le cellule e un altro che si legherebbe e neutralizzasse una tossina nervosa mortale dal botulismo. Questa tossina è considerata una potenziale arma biologica.

La modellazione al computer ha identificato le sequenze di amminoacidi di migliaia di brevi proteine ​​che si adatterebbero e si legherebbero ai bersagli dell'influenza e del botulino. I ricercatori hanno creato brevi frammenti di DNA che codificavano ciascuna di queste proteine, cresciuto le proteine ​​nelle cellule di lievito, e poi guardò quanto strettamente si legavano ai loro bersagli. I bersagli erano l'emoagglutinina influenzale H1 e la neurotossina botulinica B.

Tutto detto, il metodo ha permesso loro di progettare e testare 22, 660 proteine ​​in pochi mesi. Più di duemila di loro legati ai loro bersagli con alta affinità.

La valutazione dei migliori candidati ha scoperto che le proteine ​​antinfluenzali hanno neutralizzato i virus nella coltura cellulare e altre proteine ​​progettate hanno impedito alla tossina botulinica di entrare nelle cellule cerebrali.

Uno spray nasale contenente una delle proteine ​​progettate su misura proteggeva completamente i topi dall'influenza se somministrato prima o fino a 72 ore dopo l'esposizione. La protezione che il trattamento fornisce eguaglia o supera quella vista con gli anticorpi, riferiscono i ricercatori.

Il test di un sottoinsieme delle proteine ​​ha mostrato che erano estremamente stabili e, a differenza degli anticorpi, non si è inattivato alle alte temperature. Le piccole proteine ​​hanno anche attivato poca o nessuna risposta immunitaria, un problema che spesso rende inefficaci i farmaci proteici più grandi.