Determinare come funzionano le proteine ​​a livello molecolare è fondamentale per comprendere le basi alla base della malattia. Ora gli scienziati dell'Università di Notre Dame sono un passo più vicini a svelare il mistero di come funzionano le proteine ​​intrinsecamente disordinate, secondo una nuova ricerca pubblicata in Scienza .

Le proteine ​​sono catene di amminoacidi che si ripiegano in strutture tridimensionali, dando loro la loro forma e determinando il modo in cui interagiscono con altre molecole. Molte proteine ​​formano strutture rigide, ma le proteine ​​intrinsecamente disordinate (IDP) sono "flaccide" e non si ripiegano in una struttura regolare. Queste proteine ​​disordinate sono flosce perché le loro parti interagiscono altrettanto bene con l'acqua quanto tra loro. Fino al 30 percento di tutte le proteine ​​sono disordinate e devono essere disordinate per funzionare correttamente.

I ricercatori hanno faticato a capire con precisione quanto siano disordinati gli sfollati interni e come funzionino. Le loro strutture flosce rendono difficile estrarne le dimensioni esatte, rendendo l'entità di quel disturbo, insieme ai punti di forza delle interazioni, poco chiaro. Questi dettagli sono cruciali per capire come gli sfollati interni svolgono le loro funzioni necessarie nelle cellule.

"Abbiamo a disposizione metodi eccellenti per determinare le strutture delle proteine ​​che si ripiegano in un'unica struttura rigida, ma una frazione significativa di tutte le proteine ​​è troppo flessibile per essere studiata con questi metodi. Persino peggio, i risultati di due dei metodi più comunemente usati per studiare gli sfollati interni non sono d'accordo tra loro, "ha detto Patricia Clark, un biofisico a Notre Dame e coautore dello studio. "Così abbiamo sviluppato una nuova procedura di analisi per aiutare a risolvere questo problema".

Clark, il Rev. John Cardinal O'Hara C.S.C. Professore di Chimica e Biochimica a Notre Dame, ha lavorato con Tobin Sosnick, professore e presidente del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell'Università di Chicago, per sviluppare un nuovo metodo di analisi della diffusione dei raggi X a piccolo angolo (SAXS) che ha mostrato che la maggior parte degli sfollati interni è più disordinata di quanto si pensasse in precedenza. SAXS è uno dei due modi in cui i ricercatori estraggono le dimensioni degli sfollati interni. In SAXS, le proteine ​​sono poste nel percorso di un raggio di raggi X, disperdendo i raggi X in schemi che contengono informazioni sulla dimensione e la forma della proteina.

Il nuovo approccio di Clark e Sosnick analizza una gamma più ampia del modello di diffusione dei raggi X rispetto ai precedenti metodi SAXS e adatta questi modelli alle strutture IDP con diversi gradi di disturbo generati dalle simulazioni al computer.

Questa scoperta fa avanzare la discussione tra i ricercatori che usano SAXS per studiare gli sfollati interni e quelli che usano un metodo diverso, trasferimento di energia per risonanza di fluorescenza (FRET). Con FRET, i ricercatori attaccano molecole chiamate fluorofori alla proteina, quindi determinare la dimensione e la forma dell'IDP calcolando la distanza tra i fluorofori. In recenti studi FRET, i ricercatori hanno concluso che le parti dell'IDP interagiscono più fortemente tra loro che con l'ambiente circostante, portando a strutture più crollate.

I risultati gettano nuova luce sulla controversia tra i due metodi di ricerca, ha notato Clark. Il loro metodo di analisi SAXS mostra che le strutture floppy degli IDP sono molto vicine a quanto ci si aspetterebbe da una struttura veramente casuale, il che potrebbe aiutare a prevenire l'interazione accidentale degli IDP con altre proteine. Molte malattie, comprese molte forme di cancro, sono causati da mutazioni che fanno sì che una proteina interagisca in modo errato con se stessa o con altre proteine, disse Clark. I progressi compiuti in questo lavoro consentiranno uno studio dettagliato dei meccanismi di piegatura e piegatura errata. Inoltre, contribuiranno allo sviluppo di nuove strategie per prevenire le malattie da misfolding proteico.

"Sebbene questo lavoro sia fondamentale, dimostrazione di ricerca di base del comportamento delle proteine, le implicazioni sono davvero ampie, " ha detto Clark.