Utilizzando la tecnologia avanzata di spettrometria di massa, scienziati del campus della Florida dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno sviluppato un modello molecolare che potrebbe fornire un nuovo quadro per migliorare la progettazione dei trattamenti per l'osteoporosi.

"A causa dell'invecchiamento della popolazione, questi tipi di terapie sono molto richiesti, " ha detto il leader dello studio Patrick R. Griffin, co-presidente del Dipartimento di Medicina Molecolare TSRI. La ricerca è stata pubblicata oggi sulla rivista Comunicazioni sulla natura .

Utilizzando una tecnologia nota come HDX, che il laboratorio Griffin ha introdotto nell'analisi proteica tradizionale, gli scienziati hanno fornito le prime istantanee dinamiche di un obiettivo primario per i trattamenti dell'osteoporosi:un recettore che regola i livelli di calcio per mantenere le ossa sane.

L'uso degli attuali farmaci che prendono di mira questo recettore, chiamati agonisti del recettore della vitamina D, è limitato perché l'uso può provocare ipercalcemia, una condizione che può indebolire le ossa e persino causare calcoli renali, a causa di troppo calcio nel sangue.

Per affrontare questo problema, gli scienziati hanno bisogno di un quadro più chiaro della struttura del recettore della vitamina D. Il complesso del recettore della vitamina D regola la mineralizzazione ossea controllando un gene noto come BGLAP che è l'obiettivo di 1α, 25-diidrossivitamina D3 (1, 25D3), la versione ormonale attiva della vitamina D. Sfortunatamente, aumento dei livelli di 1, 25D3 attiva anche un gene regolatore del calcio chiamato TRPV6, che porta all'ipercalcemia.

Griffin e i suoi colleghi sperano di eliminare questa minaccia sviluppando 1, Analoghi 25D3 (noti come ligandi del recettore della vitamina D dissociati o VDRM) che colpiscono in modo differenziale i geni BGLAP, evitando TRPV6.

"L'idea è che se potessimo rilevare come questi vari ligandi interagiscono con il recettore della vitamina D, potremmo fornire una sorta di tabella di marcia per aiutare a sviluppare quelli che attivano solo il gene non ipercalcemia, " disse Grifone.

Fino ad ora, lo sviluppo di composti più selettivi è stato ostacolato dal fatto che nessuno capiva il meccanismo strutturale che li fa funzionare.

"Questo studio mostra che è possibile sviluppare un farmaco in grado di alterare alcuni aspetti del complesso per evitare l'attivazione problematica di TRPV6 e lo studio indica nuovi modi per progettare potenziali terapie per trattare l'osteoporosi in modo sicuro ed efficace, " ha osservato Grifone.

Griffin e i suoi colleghi hanno eseguito uno studio biofisico comparativo dettagliato su centinaia di composti, tutti con strutture chimiche distinte.

"I nostri risultati forniscono istantanee di distinti insiemi conformazionali del recettore, che gli consente di assumere orientamenti diversi a seconda della struttura del composto, DNA e legame co-attivatore, " ha affermato Jie Zheng, ricercatore associato del TSRI, il primo autore dello studio. "Questo studio mostra il meccanismo molecolare di un modulatore selettivo del recettore della vitamina D rispetto agli agonisti e come guidano le diverse interazioni con i co-regolatori quando sono associati a DNA sequenza-specifici".

Gli scienziati hanno utilizzato la spettrometria di massa a scambio idrogeno-deuterio (HDX), un'alta precisione, tecnica di mappatura ad alta sensibilità che si è dimostrata un metodo robusto per sondare le dinamiche conformazionali o di cambiamento di forma delle proteine ​​nel contesto delle interazioni ligando e proteina/proteina.

HDX può mostrare le regioni specifiche del complesso proteico che vengono alterate dall'interazione con specifici ligandi, in questo caso il complesso del recettore della vitamina D, informazioni che possono essere utilizzate per dedurre cambiamenti strutturali che sono il risultato di una specifica interazione.