I chimici dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno inventato una tecnica che supera un problema di vecchia data nella chimica organica e dovrebbe semplificare il processo di scoperta e sviluppo di molti nuovi farmaci. La tecnica, nota come funzionalizzazione C-H non diretta accelerata da ligando, dovrebbe trovare applicazione non solo nell'industria della chimica farmaceutica, ma anche in un'ampia gamma di altre industrie chimiche. Però, dovrebbe essere particolarmente utile per alterare molecole di farmaci candidati complessi per trovare versioni con proprietà terapeutiche ottimali.

"Si può usare questa nuova tecnologia per modificare una molecola di farmaco in una fase avanzata della sintesi, migliorare le proprietà della molecola senza dover tornare indietro per modificare la sintesi dall'inizio, ", ha affermato l'autore senior dello studio Jin-Quan Yu, dottorato di ricerca, Frank e Bertha Hupp Professore nel Dipartimento di Chimica del TSRI.

Il nuovo metodo, riportato questa settimana sul giornale Natura , è stato sviluppato dal laboratorio di Yu in collaborazione con gli scienziati della Bristol-Myers Squibb, che stanno già applicando il metodo nei loro programmi di sviluppo di farmaci.

Yu è noto per i numerosi nuovi metodi che lui e il suo laboratorio hanno ideato per ottenere un'operazione di costruzione di molecole di base nota come funzionalizzazione C-H. Il termine si riferisce alla rimozione di un atomo di idrogeno (H) dallo scheletro di carbonio (C) di una molecola organica e alla sua sostituzione con un gruppo di atomi più reattivo noto come gruppo funzionale. Quest'ultimo è spesso la chiave per le proprietà biologiche o di altro tipo della molecola. La funzionalizzazione C-H spesso coinvolge un atomo di metallo, come il palladio, che catalizza la scissione iniziale del legame carbonio-idrogeno.

La maggior parte dei recenti progressi di Yu nella funzionalizzazione C-H ha comportato l'uso di uno speciale gruppo funzionale noto come gruppo di regia. Un gruppo dirigente diventa una parte della molecola organica iniziale (substrato) e "dirige" efficacemente la reazione di funzionalizzazione C-H in modo che avvenga al legame carbonio-idrogeno desiderato sul substrato.

Le funzionalizzazione C-H del gruppo di regia non possono sempre essere utilizzate, però. "Per alcuni substrati, non c'è un gruppo di regia adatto, o non ce n'è uno nel raggio d'azione del legame C-H che dovrebbe essere funzionalizzato, " disse Yu.

In tali casi, spesso non ci sono buone opzioni. I catalizzatori metallici in assenza di un gruppo dirigente in genere non interagiscono con il legame CH mirato in modo sufficientemente forte o abbastanza selettivo per svolgere il lavoro. Il chimico può compensare la mancanza di un gruppo dirigente utilizzando una quantità relativamente grande di molecole di substrato per aumentare statisticamente le interazioni tra catalizzatore metallico e molecole di substrato consentendo in tal modo l'attivazione di CH di procedere, ma ciò non è pratico, in particolare per i substrati che sono essi stessi difficili da produrre in grandi quantità poiché solo una piccola parte del substrato altamente prezioso verrà convertita nei prodotti desiderati.

Per superare questo annoso problema nel campo dell'attivazione di C-H, Yu e la sua squadra, incluso il primo autore Peng Wang, un associato di ricerca post-dottorato nel Laboratorio Yu, cercava una molecola speciale che potesse fungere da "ligando". Nelle funzionalizzazione C-H catalizzate da metalli, una molecola legante si fissa all'atomo di metallo in modo da aumentarne la reattività con un legame CH mirato.

In questo caso, le indagini del team di Yu alla fine li hanno portati a una molecola di ligando chiamata 2-piridone. Utilizzando un'ampia classe di molecole di substrato chiamate areni, hanno scoperto che il legante 2-piridone migliora notevolmente la capacità del palladio di effettuare funzionalizzazione C-H non diretta, tanto che i chimici sono stati in grado di utilizzare quantità normali piuttosto che in eccesso delle molecole del substrato arenico.

Usando la tecnica, Il team di Yu ha modificato un'ampia varietà di areni aggiungendo gruppi funzionali delle famiglie di molecole organiche dell'olefina e dell'acido carbossilico. I prodotti includevano versioni modificate di numerose molecole di interesse per biologi e chimici medicinali:derivati ​​di aminoacidi; la molecola faro fluoresceina; la caffeina stimolante di origine vegetale; il composto antitumorale di origine vegetale camptotecina; e prodotti farmaceutici sintetici, compreso fenofibrato, gemfibrozil, difluente, viloxazina e betaxololo.

Yu e colleghi hanno scoperto che l'uso del loro ligando 2-piridone non si limitava ad accelerare l'attaccamento dei gruppi funzionali alle molecole del substrato. In alcuni casi, ha anche alterato la selettività di queste funzionalizzazione C-H, favorendo alcuni siti sulla molecola rispetto ad altri, proprio come fa un gruppo dirigente.

"Dove queste funzionalizzazione C-H si verificano su molecole di substrato è principalmente dettato dalle loro proprietà e geometrie di carica intrinseche, ma abbiamo mostrato qui che per alcune classi di arene, il ligando ha anche l'effetto di migliorare la selettività sito di queste funzionalizzazione, " disse Yu.

Yu e il suo team hanno iniziato a studiare i meccanismi dettagliati con cui il ligando 2-piridone influenza le funzionalizzazione C-H e sperano di espandere l'applicazione della funzionalizzazione CH non diretta accelerata dal ligando ad altre classi di molecole organiche oltre gli areni.