I ricercatori dell'Università di Osaka hanno sviluppato un modo altamente efficiente per produrre composti triciclici fusi multicentrici chirali la cui struttura centrale si trova spesso nei composti bioattivi, compresi i farmaci.

I chimici hanno dedicato enormi sforzi per sviluppare un modo per costruire molecole come vogliono. Un singolo enantiomero (disposizione speciale specifica degli atomi) è essenziale per molecole con proprietà biomediche specifiche a causa della natura chirale dei siti recettori biologici (di solito proteine). Un obiettivo molto impegnativo in chimica organica è la sintesi asimmetrica, preparazione selettiva di un singolo enantiomero di una molecola.

Recentemente, i chimici dell'Università di Osaka hanno sintetizzato composti chirali policiclici altamente enantioselettivi con più centri chirali in un modo elegante e selettivo che potrebbe aprire nuove strade nella ricerca e nell'industria.

Nella loro relazione in Comunicazioni sulla natura , il team di Osaka si è concentrato sullo sviluppo di un modo nuovo e pratico per sintetizzare molecole tricicliche, denominati idronaftofurani. Questi scaffold sono abbondanti nei prodotti naturali di importanti attività biologiche. I membri rappresentativi di questa famiglia sono la morfina, azadiractina, teucvidina e momilacton che sono ben noti per mostrare una gamma di attività biologiche come analgesico, antitumorale, insetticidi, e allelochimici (Figura 1). Sebbene alcuni si trovino in natura, prepararli nel laboratorio di sintesi con il completo controllo della selettività è una grande sfida per i chimici di sintesi.

Una sintesi riportata da un gruppo spagnolo ha utilizzato un catalizzatore chirale a base di molecole organiche per produrre uno scaffold triciclico con tre centri chirali. D'altra parte, il team di Osaka ha adottato una strategia concettualmente diversa per costruire l'impalcatura triciclica con cinque centri chirali (Schema 1). Partendo da una materia prima economica con un solo anello (fenoli), hanno usato un catalizzatore chirale organometallico a base di nichel per costruire ulteriori due anelli attraverso una reazione chiamata ciclizzazione ossidativa (da 1 a 2). Lo spostamento in situ del nichel da un intermedio 2 con un'altra molecola reattiva dei sostituenti desiderati ha fornito una varietà di idronaftofurani. Il prodotto finale è formato come singolo isomero e che conteneva almeno cinque centri chirali, distribuito tra tutti e tre gli anelli.

Ravindra Kumar, spiega un membro del team, "Il catalizzatore è la chiave per la selettività chirale, poiché è chirale stesso." Infatti, sebbene l'applicazione di catalizzatori al nichel sia molto diffusa nella sintesi organica, nessuno aveva usato in questa reazione prima. "In un catalizzatore organometallico, è fondamentale attaccare un ligando adatto [molecola organica, L*] all'atomo di metallo per determinare l'esito della reazione. Il ligando è tipicamente una molecola organica voluminosa con più sistemi ad anello (Figura 2). Nel nostro caso, è stato un processo informato per tentativi ed errori per trovare un ligando adatto che fornisse il prodotto desiderato come un singolo composto (su sedici possibili) sia in alta resa che con eccellente purezza chirale.

Con il catalizzatore adatto in mano, il team ha prodotto con successo oltre venti composti con buone rese e con un'enantioselettività dal 94 al 99% di tutti e cinque i centri chirali:un risultato spettacolare! Tolleranza di un'ampia gamma di sostituenti (R) (alogeni, anelli ed esteri benzenici) nel metodo sviluppato e la presenza di gruppi funzionalizzabili (carbonili e olefine) espandono la potenziale utilità sintetica dei prodotti triciclici a molecole bioattive dopo la trasformazione del gruppo funzionale. Oltre ad offrire un'eccellente purezza chirale, la reazione è anche rapida ed economica in termini di materie prime di partenza, che sono requisiti cruciali per portare la ricerca dal laboratorio alla produzione industriale.

"Questi prodotti triciclici sono stati tradizionalmente realizzati mediante costruzione ad anello graduale, ma tende ad essere lento e inefficiente, "Sensuke Ogoshi, il direttore della squadra, dice. "La nostra ciclizzazione diretta in due fasi fornisce l'accesso a una gamma di scaffold molto utili per i prodotti naturali. A lungo termine, questo potrebbe non solo semplificare la produzione di farmaci noti, ma forse portare alla scoperta di nuovi composti con proprietà medicinali o altre proprietà biologiche."