Sebbene i farmaci antipsicotici siano tra i farmaci più prescritti, individui con schizofrenia, disturbo bipolare e disturbi dello spettro autistico spesso sperimentano gravi effetti collaterali perché i farmaci interagiscono con dozzine di altri recettori cerebrali. Ora, scienziati della UNC School of Medicine e UC San Francisco (UCSF) hanno risolto la prima struttura cristallina ad alta risoluzione del recettore della dopamina 2 (DRD2) legato al farmaco antipsicotico risperidone, fornendo uno strumento tanto atteso per gli sviluppatori di farmaci, psichiatri, e neuroscienziati.

La ricerca, pubblicato in Natura , consentirà ai ricercatori di attivare selettivamente DRD2 limitando così potenzialmente una serie di gravi effetti collaterali dei farmaci antipsicotici come l'aumento di peso, ansia, vertigini, gravi problemi digestivi, agitazione, e molti altri.

"Se vogliamo creare farmaci migliori, il primo passo è vedere come appare il recettore D2 nei dettagli ad alta risoluzione quando è strettamente legato a un farmaco, " ha detto l'autore senior Bryan L. Roth, dottore, dottorato di ricerca, il Michael Hooker Distinguished Professor di Protein Therapeutics e Translational Proteomics presso la UNC School of Medicine. "Ora abbiamo la struttura, e lo stiamo esplorando per trovare nuovi composti che speriamo possano aiutare i milioni di persone che necessitano di trattamenti migliori".

Circa il 30% dei farmaci sul mercato attiva i recettori accoppiati alla proteina G sulla superficie cellulare e attiva segnali chimici all'interno delle cellule per produrre i loro effetti terapeutici. Per i farmaci antipsicotici, un effetto è alleviare i sintomi psicotici associati alla schizofrenia, disturbo bipolare e molte altre malattie psichiatriche. Sfortunatamente, perché gli scienziati non hanno compreso le differenze strutturali tra i molti diversi tipi di recettori nel cervello, la maggior parte dei farmaci non può essere progettata per colpire un solo tipo di recettore; interagiscono non solo con DRD2, ma una miriade di altra dopamina, serotonina, istamina, e recettori alfa adrenergici, portando a gravi effetti collaterali.

DRD2 è stato oggetto di studi approfonditi per 30 anni, ma fino ad ora ai ricercatori mancava una struttura ad alta risoluzione di DRD2 attaccata a un composto. Il risperidone è un farmaco antipsicotico comunemente prescritto che è approvato dalla FDA per l'uso per la schizofrenia, disordine bipolare, e disturbo dello spettro autistico. Il risperidone è anche uno dei pochissimi farmaci antipsicotici "atipici" approvati per l'uso nei bambini.

"Con questa struttura ad alta risoluzione in mano, anticipiamo la scoperta di composti che interagiscono con DRD2 in modi specifici importanti per maggiori azioni terapeutiche e minori effetti collaterali, " ha detto Roth.

In genere gli scienziati hanno risolto la struttura chimica delle proteine ​​utilizzando una tecnica chiamata cristallografia a raggi X. Usano approcci sperimentali per indurre la proteina a condensarsi in un reticolo cristallino strettamente imballato, poi spara raggi X al cristallo, e infine calcolare la struttura della proteina dai modelli di diffrazione risultanti. Però, far cristallizzare la proteina DRD2 con un farmaco legato ad essa era stato impossibile per decenni perché i recettori sono notoriamente proteine ​​volubili - piccole, fragile, e tipicamente in movimento mentre si legano ai composti.

Per trascendere le sfide tecniche, Roth e colleghi dell'UNC, compresi i borsisti post-dottorato Sheng Wang, dottorato di ricerca, e Daniel Wacker, dottorato di ricerca, condotto una serie di studi minuziosi per diversi anni - delineati nel Natura carta - per convincere DRD2 a cristallizzare mentre è legato strettamente al risperidone.

Una volta ottenuta l'immagine ad alta risoluzione, hanno potuto vedere che il risperidone si lega a DRD2 in un modo del tutto inaspettato. Ulteriore modellazione computazionale eseguita dai ricercatori dell'UCSF Brian Shoichet, dottorato di ricerca, e Anat Levit, dottorato di ricerca, ha rivelato che la modalità di legame del risperidone era imprevedibile:c'era una tasca precedentemente invisibile sul recettore che Roth e colleghi pensano che potrebbe essere mirata per creare farmaci più selettivi.

"Ora che possiamo vedere le differenze strutturali tra recettori simili, come il recettore della dopamina D4 e DRD2, possiamo immaginare nuovi metodi per creare composti che si legano solo a DRD2 senza interagire con dozzine di altri recettori cerebrali", ha affermato Wacker, autore corrispondente dello studio. "Questo è esattamente il tipo di informazioni di cui abbiamo bisogno per creare terapie più sicure ed efficaci".

Gli effetti avversi dei farmaci antipsicotici includono sintomi extrapiramidali, come il movimento muscolare involontario parkinsoniano. Wang ha detto, "Ora che abbiamo risolto la struttura del risperidone legato al DRD2, ci stiamo facendo un'idea di come questi effetti collaterali potrebbero essere evitati".

Roth ha aggiunto, "Prima di venire all'UNC, Ero uno psichiatra specializzato nel trattamento della schizofrenia. Ogni giorno mi era chiaro che i farmaci erano solo moderatamente efficaci per un gran numero di pazienti. La nostra mancanza di conoscenza su come i farmaci antipsicotici si legano ai loro recettori ha ostacolato i progressi verso la creazione di farmaci più efficaci. Risolvere la struttura cristallina ad alta risoluzione di DRD2 legata al farmaco antipsicotico comunemente prescritto risperidone è il primo passo verso la creazione di farmaci più sicuri ed efficaci per la schizofrenia e i disturbi correlati".