NuA4/Tip60, un complesso con architettura ad anello di diamanti, è necessario per i processi normativi e di riparazione. Il team del Prof. CAI Gang e del Prof. Jacques Côté riporta la struttura 4.7 del complesso lievito NuA4/TIP60, che chiarisce l'architettura dettagliata e le interazioni molecolari tra le subunità NuA4. Lo studio correlato è pubblicato online in Comunicazioni sulla natura il 19 marzo.

NuA4/Tip60 è un complesso che catalizza substrati critici per la regolazione genica, Riparazione del DNA e progressione del ciclo cellulare. Eppure la sua complessità compositiva e flessibilità conformazionale hanno a lungo impedito ai ricercatori di esplorarlo con alta precisione. Tramite crio-microscopia elettronica (crio-EM), Il team di CAI Gang ha fornito una visione ad alta risoluzione di questo complesso in scala sub-nanometrica, e riporta per la prima volta sugli assembly NuA4/Tip60.

Tra1/TRRAP e Eaf1 fungono da impalcatura per l'assemblaggio di NuA4/TIP60. Sebbene Tra1/TRRAP manchi di attività catalitica della chinasi, adotta la conformazione attiva del dominio catalitico nell'assieme NuA4/TIP60. Oltre a fornire maggiori informazioni sull'impalcatura e sui meccanismi regolatori di Tra1/TRRAP, la struttura chiarisce maggiori dettagli sulle subunità NuA4/TIP60.

inaspettatamente, la struttura mostra anche che le mutazioni TRRAP umane sono in gran parte centrate sulle superfici di interazione Tra1/TRRAP che mediano l'assemblaggio NuA4/TIP60. Poiché Tra1/TRRAP contiene hotspot per la generazione di tumori, questa osservazione suggerisce possibilità anticancro di mirare alla funzione di scaffolding di TRRAP. Inoltre, poiché Tip60 è significativamente down-regolato in molti tumori (cioè seno e prostata), inibitori specifici di Tip60 potrebbero fornire un importante passo avanti nel trattamento del cancro.

Nel futuro, CAI Gang si concentrerà sull'ottenimento della struttura dell'oloenzima e sulla determinazione della specificità del substrato e del meccanismo catalitico di NuA4/Tip60. Questi potrebbero facilitare notevolmente lo sviluppo di specifici inibitori di TIP60 e potenti farmaci chemioterapici, con l'obiettivo di curare più persone malate di cancro.