La scoperta di una nuova classe di enzimi nella biologia umana da parte di scienziati dell'Università di Dundee ha aperto una nuova area di ricerca che potrebbe avvantaggiare i pazienti affetti da una serie di disturbi neurologici.

Questi disturbi includono le neuropatie acquisite associate alla chemioterapia e al diabete, entrambi sono in aumento e influenzano significativamente la qualità della vita dei pazienti. I ricercatori affermano che esiste anche il potenziale per rallentare la progressione di una serie di malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il morbo di Parkinson.

In un articolo pubblicato sulla rivista Natura , Il Dr. Satpal Virdee e colleghi descrivono la nuova classe dell'enzima E3 noto come MYCBP2, che funziona in modo diverso dagli altri, simile, enzimi e offre un nuovo potenziale per i bersagli farmacologici.

Il dottor Virdee ha detto, "Questi risultati sono molto sorprendenti e c'è un reale potenziale tangibile per lo sviluppo di farmaci per una serie di condizioni neurologiche".

L'enzima MYCBP2 è uno degli oltre 700 enzimi E3 in ogni cellula umana che sono coinvolti in un processo chiamato ubiquitilazione, un regolatore fondamentale della biologia umana. Dundee è uno dei principali centri mondiali per la ricerca sull'ubiquitilazione.

Gli enzimi E3 sono stati identificati come futuri bersagli farmacologici altamente promettenti per malattie come il cancro, malattie autoimmuni e neurodegenerazione.

Il Dr. Virdee e i colleghi dell'Unità di fosforilazione e ubiquitilazione delle proteine ​​del Medical Research Council (MRC-PPU) della School of Life Sciences dell'Università hanno scoperto che MYCBP2 opera in un modo unico, trasferire selettivamente l'ubiquitina all'amminoacido treonina chimicamente distinto. Questa "etichettatura" degli amminoacidi treonina con l'ubiquitina apre una nuova area della biologia cellulare.

Il dottor Virdee ha detto, "I libri di testo ti diranno che l'ubiquitilazione è una modifica dei residui di lisina. Sebbene ci siano stati una manciata di rapporti che descrivono l'ubiquitilazione non lisina, una ligasi E3 umana con attività non lisina è rimasta elusiva, quindi questa è una scoperta molto significativa con basi fondamentali.

"MYCBP2 funziona anche in modo diverso dagli altri enzimi E3. Unicamente, l'enzima ha due siti attivi e trasmette la molecola di ubiquitina tra di loro. Questo apre nuove strategie per modulare la sua attività a beneficio terapeutico, poiché è stato dimostrato che frenare la MYCBP2 potrebbe giovare ai pazienti affetti da una serie di disturbi neurologici.

Il laboratorio Virdee ha scoperto che MYCBP2 è una classe meccanicamente nuova di E3 applicando una tecnologia di biologia chimica nota come profiling delle proteine ​​basato sull'attività. Il profilo proteico basato sull'attività richiede una molecola di sonda chimica adattata a una particolare classe di enzimi. Il laboratorio Virdee ha sviluppato con successo sonde basate sull'attività per le ligasi E3.

Il dottor Virdee ha detto, "Speriamo che questa scoperta illustri l'importanza di finanziare la ricerca interdisciplinare a lungo termine e sono grato all'unità MRC per aver permesso al mio laboratorio di fare proprio questo. Le sonde sono fantastiche perché non hanno un'assunzione distorta di cosa sia una ligasi E3 dovrebbe essere. Ci dicono anche quando gli E3 vengono accesi o spenti, quindi speriamo di poter usare questa funzione per capire altri E3 che potrebbero essere coinvolti in processi rilevanti per la malattia".

Le sonde si legano irreversibilmente agli enzimi E3 che hanno un tipo specifico di attività. Il laboratorio di Virdee ha aggiunto le sue sonde agli estratti di cellule umane e ha identificato tutte le proteine ​​che sono state modificate con la loro sonda mediante spettrometria di massa. inaspettatamente, MYCBP2 è stato etichettato.

Kuan Chuan Pao, un dottorato di ricerca studente del laboratorio Virdee che è stato coinvolto nel concepimento della sonda fino a questa sorprendente scoperta biologica, disse, "È una specie di sogno che diventa realtà per uno studente di dottorato vedere che il tuo duro lavoro quotidiano contribuisce davvero a un'enorme scoperta che espande le nostre conoscenze verso le scienze della vita.

"Inoltre, come un chimico addestrato, è stato il mio obiettivo unire chimica e biologia, esemplificato dalle sonde chimiche che usiamo per rispondere o risolvere questioni biologiche. Speriamo di poter utilizzare questa potente piattaforma per accelerare la scoperta di farmaci nel prossimo futuro e, nel frattempo, scoprire una nuova biologia più entusiasmante."

Questo studio è stato condotto in collaborazione con il professor Daan van Aalten (Università di Dundee) e Kay Hofmann (Università di Colonia).

Professor Dario Alessi, Direttore del MRC-PPU, disse, "Vorrei congratularmi con il dottor Virdee e il suo team per questa scoperta guidata dalla curiosità. Questa è sicuramente una delle scoperte più sorprendenti fatte nella nostra unità MRC da quando ne sono stato il direttore e apre le porte a un'area inesplorata della ricerca biologica che potrebbe avere forti legami per una migliore comprensione delle malattie umane".