Una particella invisibile entra nei tuoi polmoni. La prossima cosa che sai respirare diventa difficile. Stai avendo come attacco d'asma. L'asma è una delle condizioni croniche più comuni e difficili da sopportare. Circa 30 milioni di americani soffrono di attacchi di asma e 3 milioni hanno un grave, forma resistente alla terapia della malattia. In alcuni casi, la condizione può essere fatale.

"Nonostante la prevalenza dell'asma nel mondo, la terapia per questa condizione non è cambiata in modo significativo, con poche eccezioni, negli ultimi 70-80 anni, " ha detto il dottor David Corry, professore di medicina-immunologia, allergia e reumatologia al Baylor College of Medicine. "Per la maggior parte, stiamo ancora curando i sintomi della malattia, non le cause di fondo. In questo lavoro presentiamo un nuovo modo di indirizzare un percorso che pensiamo sia al centro di questa condizione allergica".

I trattamenti attuali tentano di alleviare i sintomi tipici dell'asma, vale a dire la costrizione delle vie aeree in modo che i pazienti possano respirare facilmente. I trattamenti possono includere anche steroidi per spegnere l'infiammazione che gli scienziati hanno pensato per molti decenni alla base della costrizione delle vie aeree. L'infiammazione delle vie aeree porta a mancanza di respiro, e questo può far prendere dal panico le persone e dirigersi al pronto soccorso. Il laboratorio di Corry studia l'asma da circa 20 anni. Uno dei loro interessi è comprendere meglio i percorsi molecolari che determinano la costrizione delle vie aeree.

Gli ingredienti di un attacco d'asma

Un attacco d'asma è tutt'altro che un semplice evento. Inizia quando i fattori ambientali, gli allergeni, entrano nei polmoni e attivano una reazione a catena di percorsi molecolari che innescano lo sviluppo della malattia. Gli allergeni attivano le cellule immunitarie, reclutandoli nei polmoni e portando alcuni di essi a produrre una forte risposta anticorpale IgE e altri a secernere mediatori immunitari chiamati citochine. Le citochine IL-4 e IL-13 in particolare sono necessarie per l'asma. Queste citochine attivano un'altra molecola, fattore di trascrizione STAT6, che guida l'espressione di un numero di geni che alla fine portano alla contrazione esagerata delle vie aeree che causa la tanto temuta mancanza di respiro.

Topi geneticamente modificati per non avere STAT6, mancano anche delle risposte innescate dall'interazione IL-4/IL-13/STAT6 e sono completamente resistenti agli attacchi di asma.

"STAT6 è l'epicentro delle risposte immunitarie che mediano l'asma, quindi abbiamo cercato un mezzo per bloccare l'attivazione di STAT6, " ha detto il dottor J. Morgan Knight, borsista post-dottorato nel Corry lab. "Per attivare STAT6, IL-4 e IL-13 si legano ai loro corrispondenti recettori sulle cellule immunitarie. Questi recettori condividono una subunità critica chiamata IL4R-alfa che attiva STAT6. Però, ulteriori ricerche del nostro laboratorio hanno dimostrato che anche recettori completamente diversi possono attivare STAT6. Così, abbiamo concentrato i nostri sforzi sullo sviluppo di una piccola molecola che si legherebbe e inibirebbe direttamente l'attività di STAT6".

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Tali sforzi non sono cosa da poco. Corri, Knight e i loro colleghi hanno dovuto progettare una piccola molecola in grado di colpire specificamente STAT6, che è all'interno delle cellule dei polmoni, senza innescare anche effetti collaterali indesiderati.

"Dopo anni di lavoro, ci siamo riusciti, " ha detto Knight. "Abbiamo sintetizzato chimicamente una piccola molecola chiamata PM-43I che può inibire la malattia allergica delle vie aeree dipendente da STAT6 nei topi. Inoltre, PM-43I ha invertito la malattia allergica preesistente delle vie aeree nei topi con una dose minima di 0,25 μg/kg. È importante sottolineare che Il PM-43I è stato eliminato in modo efficiente attraverso i reni e non ha avuto tossicità a lungo termine. Abbiamo concluso che il PM-43I rappresenta il primo di una classe di piccole molecole che potrebbero essere adatte per un ulteriore sviluppo clinico come farmaco terapeutico contro l'asma".

Uno dei principali vantaggi dello sviluppo del PM-43I come farmaco per l'asma che si rivolge specificamente a un percorso necessario per la malattia è che le persone probabilmente non avrebbero bisogno di trattamenti con steroidi allo stesso tempo, che è ciò a cui a volte sono associati gli attuali farmaci per l'asma. Gli steroidi bloccano l'infiammazione, ma anche altre risposte immunitarie, come la capacità del corpo di combattere un'infezione. Il lavoro dei ricercatori mostra che in effetti il ​​trattamento con la loro piccola molecola può controllare l'asma senza compromettere la capacità dei topi di combattere gli agenti patogeni. "Questo è importante perché c'è una maggiore incidenza di polmonite nelle persone con asma, presumibilmente a causa degli steroidi che prendono, " disse Corry. "Gli steroidi abbattono tutto il sistema immunitario, ma la nostra piccola molecola mira specificamente al percorso che porta all'asma, senza compromessi gli altri percorsi che consentono al corpo di combattere le malattie. Prevediamo che i pazienti trattati con la nostra piccola molecola non avrebbero bisogno di steroidi poiché il nostro trattamento da solo sarebbe in grado di controllare l'asma. Di conseguenza, la capacità di questi pazienti di combattere le infezioni non ne risentirebbe".

Sebbene altri gruppi abbiano sviluppato anticorpi monoclonali che colpiscono efficacemente IL4R-alfa e inibiscono la malattia allergica dipendente da STAT6, e questi anticorpi stanno per essere approvati dalla Food and Drug Administration, i ricercatori pensano che il loro approccio a piccole molecole offra vantaggi unici rispetto agli anticorpi molto più grandi.

"Pensiamo che la nostra piccola molecola offra la possibilità di essere più facile da realizzare e meno costosa rispetto all'approccio con anticorpi monoclonali, " ha detto Corry. "Inoltre, le persone potrebbero sviluppare sensibilità o tolleranza al trattamento con anticorpi monoclonali. D'altra parte, il nostro composto è una molecola molto piccola sintetizzata chimicamente, quindi pensiamo che ci sia una minore possibilità che le persone sviluppino una sensibilità ad esso. Inoltre, pensiamo che la nostra piccola molecola sia in grado di bloccare STAT6 meglio degli anticorpi".

"Sono molto entusiasta del potenziale di influenzare davvero la malattia, " ha detto Knight. "Penso che se il nostro approccio a piccole molecole può aiutare il polmone a risolvere l'infiammazione cronica che sta guidando gli attacchi di asma, potrebbe essere possibile risolvere anche la loro condizione".

"Il modo ideale per gestire qualsiasi disturbo è arrivare alla radice, la causa fondamentale di fondo. Nell'asma, possiamo scomporre in fattori endogeni, in questo caso infiammatorio, dove entra STAT6, e poi l'ambiente, e queste sono le particelle quasi invisibili, " Corry ha detto. "Idealmente, berremmo entrambi questi obiettivi allo stesso tempo. Questo è il nostro primo tentativo di applicare una moderna comprensione della malattia alla terapia. Questo è ciò di cui sono più entusiasta, sviluppando un approccio moderno per trattare questo disturbo comune, " Ha detto Corry. I ricercatori stanno lavorando per spostare questa piccola molecola alla fase successiva dei test negli studi clinici per renderla un giorno disponibile per le persone.

Leggi tutti i dettagli di questo lavoro nel Journal of Biological Chemistry .