Il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) impara velocemente. Non appena i ricercatori inseriscono farmaci antivirali efficaci negli studi clinici, il virus si evolve, dispiegando potenti mutazioni di resistenza che rendono inutile la medicina e riportano i ricercatori al punto di partenza.

Kushol Gupta spera di battere le difese dell'HIV. Un professore assistente di ricerca della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania, Gupta ha recentemente concluso un esperimento presso l'Oak Ridge National Laboratory (ORNL) del Department of Energy (DOE) e spera possa migliorare gli inibitori allosterici dell'integrasi (ALLINI), una nuova classe di farmaci anti-HIV che inibiscono la capacità del virus di riprodursi.

"Se possiamo stare due passi avanti rispetto al virus anticipando i meccanismi che utilizza per difendersi, possiamo creare farmaci più efficaci nel lungo periodo, " ha detto Gupta.

Gupta spiega che l'enzima integrasi, che incorpora il DNA del virus nelle cellule sane, funziona solo come una molecola solitaria. Quando legato con un ALLINI, l'enzima è costretto a restare unito ad altre copie dell'integrasi fino a quando non può più funzionare.

"Gli ALLINI causano la polimerizzazione aberrante dell'integrasi, in modo tale che non possa funzionare come fa normalmente durante il ciclo di vita virale, " Egli ha detto.

Il suo progetto faceva parte di una nuova collaborazione tra ORNL e Brookhaven National Laboratory (BNL). In combinazione con i dati raccolti dalla linea di luce Life Science Scattering di raggi X presso la National Synchrotron Light Source II di BNL, Gupta ha utilizzato lo strumento biologico di diffusione dei neutroni a piccolo angolo, o Bio-SANS, linea di luce CG3, presso l'High Flux Isotope Reactor (HFIR) dell'ORNL per studiare la modalità di azione, o come l'HIV si evolve per combattere gli ALLINI.

"La risorsa specializzata qui a Oak Ridge è una delle poche al mondo in cui è possibile acquisire contemporaneamente molte informazioni attraverso molti angoli di diffusione, "Gupta ha detto, spiegando che lo scattering di neutroni gli consente di osservare le interazioni tra HIV e ALLINI in modo unico e completo.

Poiché i neutroni sono altamente penetranti e non distruttivi, sono potenti sonde per studiare spessi, materiali di materia morbida come quelli che Gupta sta studiando.

"Quello che siamo stati in grado di fare usando queste tecniche è sezionare la transizione della proteina. Con queste informazioni, otteniamo una visione completa di come sta cambiando la proteina e di come il farmaco interviene in fasi molto particolari, " Egli ha detto.

Sebbene gli ALLINI siano solo nella prima fase degli studi clinici, ci sono già stati diversi casi di ceppi di HIV resistenti all'ALLINI in laboratorio.

"Ora che abbiamo una migliore comprensione della modalità d'azione del farmaco, possiamo correlare meglio i diversi chemiotipi - diversi scaffold chimici nei farmaci in via di sviluppo - agli effetti desiderati, " Ha detto Gupta. "Questo ci guiderà a farmaci che non solo ottengono molto efficacemente quegli effetti, ma anche quelli che possono navigare ed evitare del tutto il problema della mutazione della resistenza".