Recentemente, un gruppo di ricerca guidato da Maurizio Pellecchia dell'Università della California, lungo il fiume, scoperto un modo per il farmaco chemioterapico paclitaxel di mirare alla migrazione, o circolante, cellule cancerogene, responsabili dello sviluppo delle metastasi tumorali.

Il team è riuscito a portare il farmaco sulle spalle su 123B9, un agente che hanno ideato per colpire un oncogene chiamato EphA2 (recettore 2 dell'efrina di tipo A). L'EphA2 diffonde il cancro consentendo alle cellule maligne di migrare dal tumore primario nella circolazione e infine di aderire ad altri tessuti.

"Ma l'esatto meccanismo con cui 123B9 si lega al suo obiettivo è rimasto sfuggente, che ha ostacolato la progettazione di agenti ancora più potenti ed efficaci, " ha detto Pellecchia.

Per vincere questa sfida, il team ha prima derivato un nuovo e più efficace agente mirato all'EphA2, e successivamente, in collaborazione con Jikui Song, professore associato di biochimica all'UCR, determinato la struttura tridimensionale di questo agente in complesso con il dominio di legame del ligando del recettore, consentendo quindi al team di vedere esattamente come il loro agente interagisce con EphA2. Ciò ha permesso al team di derivare ulteriormente nuovi agenti molto più potenti di 123B9.

"Gli studi strutturali ci hanno fornito importanti indizi su come i nostri agenti interagiscono con l'EphA2 a livello atomico, "disse Pellecchia, un professore di scienze biomediche presso la Scuola di Medicina dell'UCR, che detiene la cattedra Daniel Hays in ricerca sul cancro. "Siamo stati così in grado di modificare ampiamente 123B9, che ha portato a diversi agenti intermediari, e infine nel romanzo, potente, e agenti selettivi 135H11 e 135H12."

I risultati dello studio vengono visualizzati in ACS Biologia Chimica .

Il team di Pellecchia ha mostrato alcuni mesi fa che l'agente preliminare 123B9 funziona meglio come un cavallo di Troia quando coniugato chimicamente alla chemioterapia, in particolare trasportando paclitaxel a EphA2 espresso sulle cellule tumorali, alla fine uccidendo le cellule e riducendo le metastasi. Le molecole 135H11 e 135H12, d'altra parte, sono in grado di bloccare potentemente l'EphA2 - sono circa 100 volte più potenti del 123B9 - e offrono applicazioni terapeutiche dirette anche senza coniugazione di farmaci.

"Questi agenti possono ancora trasportare un farmaco chemioterapico alla cellula tumorale, ma non ne hanno bisogno, essendo essi stessi agenti antimetastatici e potenti, "disse Pellecchia, che ricopre il ruolo di direttore fondatore del Center for Molecular and Translational Medicine presso l'UCR. "Quando si legano a EphA2, causano l'interiorizzazione e la degradazione del recettore all'interno della cellula, impedendo così alle cellule tumorali di entrare in circolazione e metastatizzare".

Il team di ricerca ha testato 135H11/H12 su cellule di cancro del pancreas e ha scoperto che queste mostravano notevoli proprietà anti-migrazione/invasione, corroborando l'ipotesi centrale di Pellecchia che tali agenti possono essere usati come nuove ed efficaci terapie per trattare le metastasi del cancro.

"Anche con concentrazioni abbastanza basse di 135H11/H12, siamo stati in grado di eliminare l'EphA2 nelle linee cellulari pancreatiche, "La Pellecchia ha detto. "La maggior parte dei tumori solidi richiede EphA2, quindi questi agenti hanno il potenziale per applicazioni oltre il cancro del pancreas, come l'ovaio, prostata, polmone, e tumori al seno, così come il melanoma".

L'UCR Office of Technology Commercialization ha presentato una domanda di brevetto sulla tecnologia.

"Stiamo attivamente cercando investitori per accelerare il trasporto di questi potenti agenti nelle cliniche, " ha detto Pellecchia. "123B9 era essenzialmente un agente prototipo e ha funzionato molto bene a livello di ricerca e per studi di prova di concetto. Progettando e caratterizzando i nuovi agenti 135H11 e 135H12, abbiamo spostato questi studi molto più vicino allo sviluppo di farmaci".