Per svelare i misteriosi meccanismi della potenza dei farmaci per il trattamento delle aritmie cardiache, un gruppo di ricercatori della UC Davis ha sviluppato nuove simulazioni che forniscono approfondimenti sulle interazioni vitali tra farmaci e cellule cardiache su scala atomica.

Queste simulazioni, pubblicato oggi in PNAS ( Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze ), può aprire la strada a un migliore sviluppo di nuovi farmaci antiaritmici mirati ai canali del sodio voltaggio-dipendenti (NaV), molecole proteiche specializzate nella membrana cellulare cardiaca.

I canali del sodio fungono da guardiani che regolano l'attività elettrica delle cellule cardiache. Quando i segnali elettrici che coordinano i battiti cardiaci non funzionano correttamente, il cuore può manifestare battiti cardiaci irregolari ed è considerato in uno stato aritmico.

Una classe di farmaci antiaritmici agisce sui canali NaV per influenzare l'attività elettrica del cuore e il suo battito. Ancora, i fallimenti di lunga data nel trattamento farmacologico dei disturbi del ritmo cardiaco derivano principalmente dall'incapacità di prevedere l'impatto dei farmaci sviluppati sull'attività del NaV e di altri canali ionici cardiaci.

"Prima del nostro studio, non esiste una metodologia preclinica efficace per differenziare farmaci utili o potenzialmente dannosi a livello molecolare, " disse Vladimir Yarov-Yarovoy, professore associato presso il Dipartimento di Fisiologia e Biologia delle Membrane della UC Davis.

"Per sviluppare e selezionare nuovi farmaci per il trattamento delle malattie cardiovascolari e per ridurre al minimo i loro effetti collaterali, è necessario comprendere il meccanismo delle interazioni farmacologiche antiaritmiche con i canali NaV su scala atomica, " Egli ha detto.

Grazie a numerose innovazioni tecnologiche e a un numero crescente di strutture disponibili ad alta risoluzione di canali ionici, come NaV, i ricercatori sono ora in grado di simulare queste strutture e di modulare l'attività delle cellule cardiache studiando le loro interazioni a risoluzione atomica. I ricercatori sono stati in grado di costruire un modello del canale NaV umano basato sulla struttura molto simile al canale NaV dell'anguilla elettrica utilizzando il software di modellazione computazionale Rosetta.

I canali NaV si aprono per consentire agli ioni sodio di fluire nelle cellule cardiache e chiudersi in pochi millisecondi. Quando le molecole del farmaco entrano in questi canali, si legano strettamente al sito del recettore all'interno della proteina impedendo agli ioni sodio di entrare nella cellula e bloccando la conduzione del canale. Questo cambiamento nella conduzione influenza l'attività elettrica del cuore e il suo battito.

Nelle simulazioni del modello atomico sviluppate, si vedono due molecole di farmaco transitare nel poro centrale del canale e legarsi al sito recettore della proteina formando i "punti caldi", aree in cui si verificano le interazioni farmaco-proteine ​​più favorevoli. Questa attività di associazione attiva quello che è noto come stato ad alta affinità del canale.

"Lo stato di alta affinità del canale è considerato lo stato più importante per studiare il meccanismo di legame farmaco-proteina. Ora e per la prima volta, possiamo capire come questo processo di legame avvenga su scala atomica, " ha aggiunto Yarov-Yarovoy.

Simulazioni multi-microsecondi di lidocaina (farmaco antiaritmico e anestetico locale) che interagisce con i canali del sodio hanno rivelato una via di accesso ai pori del canale attraverso la porta intracellulare e una nuova via di accesso attraverso un'apertura laterale relativamente piccola nota come fenestrazione.

La combinazione di software di modellazione molecolare con simulazioni per studiare le interazioni farmaco-canale è un nuovo approccio che consente il futuro screening virtuale automatizzato dei farmaci. Questa tecnologia può essere applicata a qualsiasi canale ionico e gioverebbe a più trattamenti. In definitiva, questo approccio fa progredire la medicina di precisione prevedendo le risposte individuali del paziente alla terapia farmacologica in base alla specifica mutazione del canale ionico che il paziente ha.