In una ricerca strategica, Gli scienziati della Johns Hopkins hanno creato e selezionato una libreria di 45, 000 nuovi composti contenenti elementi chimici di soppressori del sistema immunitario ampiamente utilizzati, e dicono di averne trovato uno che può prevenire il danno da riperfusione, una complicanza comune e dannosa per i tessuti della chirurgia, infarto e ictus.

Il team della Johns Hopkins ha soprannominato il suo composto appena scoperto rapadocina e ha depositato brevetti su di esso e sulla sua famiglia di 45, 000 cugini chimici. Ha anche concesso in licenza il farmaco alla società di biotecnologie Rapafusyn Pharmaceuticals con sede a Baltimora, che è stato co-fondato dal leader dello studio, Jun O. Liu, dottorato di ricerca, professore di farmacologia e oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. I ricercatori avvertono che qualsiasi commercializzazione o uso clinico del farmaco deve attendere ulteriori studi sostanziali sulla sicurezza e sui benefici nelle persone.

Un rapporto sul metodo utilizzato per creare e identificare la rapadocina, così come i test di laboratorio su topi con lesioni da riperfusione nei loro reni sono apparsi il 10 dicembre in Chimica della natura .

"Le lesioni da riperfusione sono una complicanza comune dopo l'intervento chirurgico, soprattutto negli anziani, ", afferma Liu, che sovrintende a una biblioteca di migliaia di farmaci mai usati al mondo, depositati presso la Johns Hopkins Drug Library.

La lesione si verifica quando, dopo l'intervento chirurgico, i medici rilasciano i morsetti sui vasi sanguigni e un'ondata di sangue ossigenato ritorna nei tessuti che ne erano temporaneamente affamati. L'ondata di sangue può scuotere i tessuti causando infiammazione e danni agli organi. La condizione può verificarsi anche quando le arterie ostruite vengono aperte dopo infarti e ictus. Attualmente, ci sono una serie di farmaci studiati per trattare le lesioni da riperfusione, e alcuni trattamenti, come fluidificanti del sangue e farmaci antinfiammatori, può essere leggermente efficace per alcuni tipi di condizione.

Per trovare il nuovo farmaco, Liu, che co-dirige il Cancer Chemical and Structural Biology Program presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, ha ricordato i suoi anni di formazione post-dottorato studiando come funziona un farmaco chiamato rapamicina. Essenzialmente, sopprime il sistema immunitario ed è spesso prescritto a pazienti sottoposti a trapianto di rene per prevenire il rigetto dei loro nuovi organi.

"Ho sempre pensato che la rapamicina avesse qualità interessanti, " dice Liu. "È molto stabile e le cellule possono assorbirne grandi quantità, soprattutto a causa della sua struttura chimica."

chimicamente, rapamicina e un altro farmaco immunosoppressore, chiamato FK506, contengono un'impalcatura unica che forma quasi la metà di un anello. Quella metà dell'anello, chiamato dominio vincolante FKBP, è quasi identico tra i due farmaci, e l'altra metà, il cosiddetto dominio effettore, è unico per ciascuno di essi. Il dominio FKBP-binding dei farmaci conferisce una serie di vantaggi, compresa la stabilità e una maggiore distribuzione in tutto il corpo. Il dominio effettore è ciò che rende ogni farmaco mirato a una proteina diversa per sopprimere il sistema immunitario o inibire la crescita delle cellule tumorali.

Ispirato alle architetture chimiche uniche di rapamicina e FK506, Liu si è chiesto se fosse possibile costruire molecole simili a forma di anello sostituendo il dominio effettore della rapamicina e sostituendolo con nuovi elementi costitutivi per colpire altre proteine ​​coinvolte nelle malattie umane.

Fare così, Liu e il suo team hanno realizzato 45, 000 combinazioni di composti con un dominio di legame FKBP e diversi domini effettori. "Avremmo potuto fare molte più combinazioni, ma aveva solo una certa quantità di risorse con cui lavorare, "ricorda Liu.

Liu e il suo team hanno diviso l'enorme pool di 45, 000 composti in 3, 000 gruppi più piccoli e testato ogni gruppo per quelli che hanno bloccato una via chimica associata a danno da riperfusione.

Quel percorso è un sistema di pompa chiamato trasportatore nucleosidico equilibrativo, o ORL, che trasporta una molecola chiamata adenosina, un importante messaggero biologico, nella cella. I tessuti affamati di ossigeno producono grandi quantità di adenosina. L'adenosina protegge le cellule dai danni collegandosi con i recettori sulla superficie delle cellule. Per controllare quanto e per quanto tempo l'adenosina si connette con il suo recettore, le cellule possono smorzare l'attività dell'adenosina ingerendola nella cellula attraverso il trasportatore ENT. "Quindi l'obiettivo è mantenere l'adenosina fuori dalla cellula più a lungo per trattare le lesioni da riperfusione, "dice Liù.

Per mantenere l'adenosina fuori dalla cellula, gli scienziati hanno cercato i composti che bloccano l'attività otorinolaringoiatrica e mantengono la maggior parte dell'adenosina fuori dalle cellule per avere il suo effetto protettivo sui tessuti il ​​più a lungo possibile. Un composto è salito in cima ai loro esperimenti, e lo chiamarono rapadocin.

In studi di laboratorio su 25 topi, gli scienziati gli hanno iniettato rapadocina, rimosso uno dei loro reni e bloccato l'altro per 45 minuti; 24 ore dopo, hanno campionato il loro sangue per i livelli di creatinina e azoto, che sono marker di danno da riperfusione.

Gli animali trattati con rapadocina avevano un terzo in meno di creatinina (0,4 milligrammi per decilitro rispetto a 0,6 milligrammi per decilitro in media) e meno della metà dei livelli di azoto (40 milligrammi per decilitro rispetto a 90 milligrammi per decilitro in media) rispetto ai topi di controllo che erano dato un farmaco per annullare gli effetti della rapadocina.