Per la prima volta in assoluto, gli scienziati hanno immaginato il processo mediante il quale una singola molecola del sistema immunitario viene attivata in risposta a un segnale dall'ambiente, portando alla scoperta critica che il processo di attivazione coinvolge centinaia di proteine ​​che improvvisamente si uniscono per formare una rete collegata attraverso un processo noto come transizione di fase.

Il nuovo lavoro, descritto in un articolo recentemente pubblicato in Scienza , fornisce un enorme balzo in avanti nella nostra comprensione di come il sistema immunitario sia finemente sintonizzato per rilevare anche una singola molecola di virus in mezzo a un mare di milioni di altre molecole, permettendoci di riprenderci rapidamente da infezioni virali come l'influenza. Imparando come funzionano queste particolari proteine, gli scienziati avranno anche una migliore comprensione del motivo per cui la loro attività a volte va storta:eventi che possono portare a malattie autoimmuni, come il diabete o l'artrite reumatoide, e può fornire spunti unici su come dirigere il sistema immunitario di un malato di cancro per curare il cancro.

"Questo è qualcosa che accade all'interno di una cellula vivente durante il processo in cui la cellula prende una decisione - la trasduzione del segnale è come la chiamiamo - ed è il modo in cui le cellule "pensano" con le reazioni chimiche, " ha detto il leader dello studio Jay Groves, un chimico di facoltà nell'area di bioscienze del Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) del Dipartimento di energia. "Nel campo della biologia nel suo complesso, l'idea di una transizione di fase di condensazione delle proteine ​​ha guadagnato molta attenzione di recente. Molti gruppi in tutto il mondo studiano questi fenomeni, ma fino ad ora, nessuno sapeva come o perché la cellula li usa.

"Il nostro giornale è, Credo, il primo a testare e confermare direttamente come una transizione di fase può regolare la segnalazione, " Groves ha detto. "E la grande scoperta è che si tratta di un meccanismo di temporizzazione molecolare. La cellula sta usando il tempo per distinguere una vera stimolazione del recettore dal rumore chimico di fondo".

Studiare un messaggero cellulare essenziale

La rivelazione del team è avvenuta nell'ambito della ricerca in corso del laboratorio Groves sui meccanismi fisici della segnalazione delle cellule T e della proteina Ras. Trovato in tutte le cellule eucariotiche in molteplici varianti, Ra indossa molti cappelli, compreso agire come regolatore per la crescita cellulare, divisione, e morte. cellule T, le cellule del sistema immunitario che rilevano infezioni estranee e potenzialmente dannose, utilizzare Ras come interruttore on-off per il percorso di allerta intruso che lancia una risposta protettiva. La capacità della cellula T di distinguere un segnale esterno reale, quando una molecola estranea si lega con il recettore della cellula T (TCR) giustamente chiamato sulla superficie cellulare, dal contatto involontario con le proteine ​​vicine è fondamentale per un sistema immunitario funzionante. Se una cellula T reagisce accidentalmente a una delle nostre molecole, allora può svilupparsi una malattia autoimmune. Allo stesso tempo, se una cellula T perde la sua sensibilità, allora i virus potranno crescere senza controllo e le cellule cancerose non verranno eliminate dal corpo.

A causa delle ampie implicazioni per la salute umana, gli scienziati si sono chiesti a lungo come le cellule regolino i loro segnali per raggiungere questo equilibrio. Ricerche precedenti avevano rivelato che le proteine ​​Ras di una cellula T non interagiscono direttamente con i recettori cellulari. Anziché, i recettori inviano il segnale "on" alle proteine ​​intermedie interne, compreso un gruppo chiave di tre proteine, noto come LAT, Grb2, e SOS, che alla fine passano il segnale a Ras. Prima di questo studio, gli scienziati sapevano che questo trio molecolare poteva collegarsi in un processo di transizione di fase, ma nessuno sapeva cosa stesse facendo la transizione di fase. E fino a poco tempo fa era impossibile capire, perché non esisteva una tecnologia che consentisse agli scienziati di monitorare direttamente l'attività delle singole molecole nei complessi sistemi di membrane cellulari.

Il team di ricerca ha rimosso questo ostacolo inventando un approccio basato su microarray a membrana supportati, una tecnologia che il team sta sviluppando da molti anni che utilizza scaffold fatti di strutture nanofabbricate per contenere le membrane cellulari.

Transizioni di fase al lavoro

Nello studio attuale, gli scienziati hanno utilizzato la microscopia per osservare il momento in cui un recettore delle cellule T su un microarray di membrana supportato ha chiesto a una singola molecola di SOS di attivarsi. Invece di rispondere subito, SOS ha aspettato da 10 a 30 secondi prima di passare allo stato attivo. Se le vicine molecole LAT e Grb2 hanno subito la transizione di fase con SOS, e condensati nel loro stato assemblato, potrebbero trattenere SOS sulla membrana abbastanza a lungo da consentire l'attivazione di SOS. Senza la transizione di fase, il lungo ritardo nella molecola SOS le impedirebbe di attivarsi prima che lasci il recettore.

"È come se la proteina avesse un ritardo incorporato, " ha spiegato Groves. "Ha bisogno della transizione di fase combinata con una segnalazione sostenuta, e solo allora si accenderà."

Sebbene questa ricerca fosse specifica per la segnalazione delle cellule T, Groves e i suoi colleghi ritengono che meccanismi di temporizzazione della transizione di fase simili siano probabilmente coinvolti in una varietà di altre risposte cellulari. Ora che hanno stabilito una tecnica sperimentale collaudata per osservare l'attivazione molecolare di tali processi, il team spera di svelare i misteri più antichi su come le cellule svolgano così tanti compiti complessi.