Identificare una proteina che svolge un ruolo chiave nella crescita delle cellule tumorali è un primo passo verso lo sviluppo di una terapia antitumorale mirata. È particolarmente promettente quando questa proteina è superflua per la crescita delle cellule normali. La loro scoperta che UNC45A soddisfa questi criteri ha portato i ricercatori, guidato dal dottor Ahmed Chadli, del Georgia Cancer Center dell'Augusta University, entusiasta delle potenziali nuove strategie terapeutiche contro il cancro che coinvolgono l'inibizione dell'UNC45A.

UNC45A è stato a lungo riconosciuto come chaperone molecolare, responsabile di aiutare altre proteine ​​a raggiungere il loro stato funzionale guidando il ripiegamento delle proteine. Ha un ruolo distinto nel cancro, però, dove la sua sovraespressione nei tessuti delle pazienti con carcinoma mammario e ovarico è correlata al grado e allo stadio della malattia. Dopo aver confermato che UNC45A non è necessario per la proliferazione delle cellule mammarie normali, Il gruppo del Dr. Chadli ha mostrato che sia in modelli cellulari che murini di cancro al seno, UNC45A è necessario per la proliferazione delle cellule tumorali e la crescita del tumore.

Hanno pubblicato il meccanismo molecolare sottostante nel Journal of Biological Chemistry , prima dimostrando che quando hanno messo a tacere l'espressione UNC45A, anche un enzima chiamato NEK7 è stato down-regolato, di 2 volte. NEK7 svolge un ruolo chiave nella proliferazione cellulare orchestrando la corretta separazione dei cromosomi durante la divisione cellulare. Il silenziamento di UNC45A o l'eliminazione di NEK7 ha comportato una diminuzione della proliferazione delle cellule tumorali, e l'aggiunta di NEK7 alle cellule silenziate con UNC45A ha ripristinato la capacità proliferativa.

Esaminando linee cellulari normali rispetto a quelle cancerose e tessuti mammari umani normali rispetto a quelli cancerosi, i ricercatori hanno osservato significativamente più UNC45A presente all'interno (rispetto all'esterno) del nucleo di una cellula. Hanno inoltre scoperto che nel nucleo, UNC45A interagisce con una proteina chiamata recettore dei glucocorticoidi che, a sua volta, promuove l'espressione di NEK7.

A causa del ruolo chiave di NEK7 nella divisione cellulare, hanno ulteriormente esplorato l'effetto dell'UNC45A silenziato sulla replicazione cellulare. È importante sottolineare che hanno scoperto che silenziando UNC45A, che si traduce nella down-regulation di NEK7, ha fatto sì che le cellule cancerose subissero quella che è nota come catastrofe mitotica e morissero, esemplificare l'obiettivo terapeutico finale.

Questo risultato è stato catturato in una serie drammatica di video in tempo reale della divisione cellulare in cellule normali rispetto a cellule carenti di UNC45A. Nelle cellule normali (film 1), materiale nucleare, raffigurato in verde, si divide per formare due cellule separate, ciascuno circondato da una membrana cellulare, che appare bianco. Nelle cellule carenti di UNC45A, (Film 2), il materiale nucleare lotta per dividersi, e la divisione in due celle fallisce.

"L'inibizione dell'UNC45A ha un enorme potenziale nella lotta contro i tumori solidi, poiché il suo ruolo nella proliferazione non sembra essere necessario per la sopravvivenza delle cellule normali, " ha detto il dottor Chadli. "Come inibire il suo ruolo tumorale oltre alle sue normali funzioni è l'argomento di studi futuri che migliorerebbero la nostra comprensione di questa macchina molecolare e come sfruttare la sua potenziale applicazione clinica".