Le proteine ​​prodotte nelle cellule spesso subiscono modifiche da parte degli enzimi dopo la loro formazione. Un tipo di modifica, chiamata prenilazione, aggiunge 'tag' alle proteine ​​che dicono loro dove andare nella cellula e come interagire con altre proteine.

Però, quando la prenilazione va male, può portare a malattie compreso il cancro, malattie retiniche e cardiovascolari, e infezioni virali.

A causa del loro ruolo in queste malattie, gli enzimi che causano la prenilazione sono stati presi di mira da potenziali nuovi farmaci. Per esempio, un recente lavoro condotto dalla dott.ssa Beata Wojciak-Stothard del Dipartimento di Medicina dell'Imperial ha suggerito che la prenilazione può essere un importante bersaglio farmacologico nell'ipertensione arteriosa polmonare.

Però, perché i meccanismi di prenilazione sono difficili da studiare, nessuno dei potenziali farmaci diretti contro di essa è stato finora approvato per uso medico, sebbene il targeting indiretto mediante farmaci bifosfonati sia un trattamento importante per l'osteoporosi.

Capire l'interazione

Ora, ricercatori guidati dal professor Ed Tate, dal Dipartimento di Chimica dell'Imperial, hanno sviluppato un nuovo modo per monitorare la prenilazione che non pregiudica il normale funzionamento di una cellula, consentendo loro di profilare l'intera gamma di prenilazione all'interno della cellula.

Il professor Tate ha dichiarato:"Tutti gli studi precedenti hanno utilizzato farmaci chiamati statine per sopprimere la prenilazione e favorire l'incorporazione di tag chimici, ma le statine hanno un impatto diffuso sulle cellule, rendendo quegli esperimenti molto difficili da interpretare. Abbiamo sviluppato tag che non solo funzionano senza statine, ma può anche analizzare in parallelo diverse vie di prenilazione, cosa che prima non era possibile.

"Questo ci permette anche di capire per la prima volta l'interazione tra i diversi percorsi, oltre a ottenere molte più informazioni su ciascuno individualmente poiché tutto il nostro potere analitico può essere concentrato su uno alla volta."

Il recente studio, pubblicato in Chimica della natura , descrive due nuovi tag chimici che possono essere utilizzati per rilevare la prenilazione proteica all'interno delle cellule viventi senza alcuna necessità di interruzione di un normale ambiente cellulare. I nuovi tag corrispondono strettamente ai tag di prenilazione naturali trovati nelle cellule e sono quindi utilizzati altrettanto prontamente dagli enzimi prenilanti.

Per la prima volta i ricercatori sono stati in grado di rilevare l'intera gamma di proteine ​​prenilate nelle cellule in un singolo esperimento e di scoprire nuove proteine ​​che in precedenza non erano note per essere prenilate.

Sono stati anche in grado di osservare il passaggio tra i percorsi di prenilazione in risposta al trattamento con farmaci antitumorali, fornendo le prime informazioni globali su questo processo, che è importante per la resistenza ai farmaci.

Approfondimenti sulla malattia

È noto che le proteine ​​prenilate sono coinvolte in molteplici vie che vengono interrotte in un contesto di malattia:un esempio è la coroideremia.

La coroideremia è una malattia genetica che porta alla potenziale perdita della vista. I pazienti con coroideremia hanno una mutazione in un gene che codifica per la proteina REP-1, che ne impedisce il corretto funzionamento. REP-1 è coinvolto in un percorso che aggiunge tag di prenilazione su altre proteine, però, senza un REP-1 funzionante quelle altre proteine ​​non vengono prenilate.

Utilizzando i tag chimici di nuova concezione, La ricerca del professor Tate è stata in grado di vedere per la prima volta i cambiamenti globali nei modelli di prenilazione in un modello murino di coroideremia, e trovare le proteine ​​specifiche che non vengono prenilate a causa del RAB-1 difettoso. Questa intuizione potrebbe portare a nuovi modi per trattare i pazienti con coroideremia.

Alla domanda su quali saranno i prossimi passi della ricerca utilizzando le sonde di nuova concezione, Il professor Tate ha dichiarato:"Vorremmo usarli per esplorare più in dettaglio come le cellule tumorali eludono gli inibitori della prenilazione e come potremmo superare questa resistenza".

Inoltre, il gruppo di ricerca sta progettando di esplorare ulteriormente le funzioni biologiche delle proteine ​​prenilate appena scoperte.