Il dottorando dell'UNSW Jake Chua è l'autore principale di un documento che mostra come un enzima chiave che contribuisce alla produzione di colesterolo possa essere regolato – e distrutto – usando una particolare molecola. Credito:Università del New South Wales
Un team di scienziati dell'UNSW della School of Biotechnology and Biomolecular Sciences guidato dal professor Andrew Brown ha dimostrato come un enzima chiave che contribuisce alla produzione di colesterolo possa essere regolato e distrutto utilizzando una particolare molecola.
I risultati hanno implicazioni per lo sviluppo di farmaci per abbassare il colesterolo:sapere come regolare questo enzima, lo squalene monoossigenasi, può offrire un nuovo modo per controllarne l'abbondanza nel tentativo di abbassare i livelli di colesterolo.
Nel documento – pubblicato oggi su Journal of Biological Chemistry —gli scienziati hanno dimostrato come lo squalene monoossigenasi, quando legato a una particolare molecola chiamata ubiquitina, viene distrutto e inibisce la sintesi del colesterolo.
Gli scienziati hanno dimostrato che lo squalene monoossigenasi ha un "codice di distruzione" che agisce per legare l'ubiquitina quando sbloccato, iniziando la propria distruzione.
"Conoscere i meccanismi molecolari di come viene regolato questo enzima, che svolge un ruolo chiave nella produzione di colesterolo, ci consentirà di capire come i farmaci possono aiutare a mantenere livelli sani di colesterolo nelle cellule del nostro corpo, " dice il candidato al dottorato di ricerca dell'UNSW Ngee Kiat (Jake) Chua, l'autore principale del documento.
Da quasi vent'anni, la squalene monoossigenasi è stata proposta come un enzima nel percorso che dovrebbe essere studiato come un altro bersaglio farmacologico per abbassare il colesterolo.
Più recentemente, la squalene monoossigenasi è stata anche collegata al colesterolo alto nei tumori umani, compreso il fegato, tumori al seno e alla prostata.
Il colesterolo è un componente essenziale delle membrane che racchiudono tutte le nostre cellule. Il colesterolo è anche il materiale di partenza per gli acidi biliari che ci permettono di digerire i grassi e per gli ormoni steroidei come estrogeni e testosterone. Ma alti livelli di colesterolo sono ancora un grave problema di salute, data la loro connessione con le malattie cardiache.
"Ciò che molte persone non si rendono conto è che il nostro corpo produce la maggior parte del colesterolo per soddisfare le nostre esigenze metaboliche:il colesterolo alimentare contribuisce in misura minore, "dice il signor Chua.
La squalene monoossigenasi è rappresentata in blu (in alto e in basso). A determinate condizioni, un'elica in squalene monoossigenasi (struttura a spirale, in alto a destra) viene svelato per rivelare il codice di distruzione (in basso squalene monoossigenasi blu). Le molecole di ubiquitina sono mostrate come sfere viola, legato alla squalene monoossigenasi nei bastoncini grigi. Il colesterolo è mostrato come strutture ad anello (giallo). Credito:Università del New South Wales
Il corpo produce colesterolo attraverso una conduttura chiamata via di sintesi del colesterolo. Questa è la pipeline che le statine, i farmaci per abbassare il colesterolo più comuni, prendono di mira. Le statine limitano la produzione di colesterolo bloccando uno degli enzimi responsabili di una reazione chimica precoce in questa via.
"Le statine non sono prive di difetti o, ad esempio, sono stati collegati al dolore muscolare in alcune persone che li assumono e alcuni pazienti manifestano intolleranza alle statine.
"Ecco perché i ricercatori stanno studiando altri enzimi nel percorso, con la speranza di trovare bersagli farmacologici alternativi per aiutare a ridurre il colesterolo.
"Gli enzimi sono proteine costituite da combinazioni di circa 20 diversi elementi costitutivi chiamati amminoacidi. In questo articolo, abbiamo riportato che l'unione dell'ubiquitina a un amminoacido serina nella squalene monoossigenasi ne innesca la distruzione. La nuova conoscenza di questo legame chimico iniziale apre nuove prospettive per controllare la produzione di colesterolo. Ad esempio, il miglioramento della formazione di questo legame chimico accelera la distruzione della squalene monoossigenasi, "dice il signor Chua.
La formazione del legame chimico tra l'ubiquitina e l'aminoacido serina sulla squalene monoossigenasi non è ancora ben rappresentata nella letteratura scientifica
"Il motivo per cui la biologia ha introdotto una modifica chimica così insolita non è ancora ben compreso, "dice il signor Chua.
"Nell'intero percorso di sintesi del colesterolo, che ha circa 20 passaggi ciascuno svolto da enzimi separati, la squalene monoossigenasi è il primo enzima noto a possedere questo insolito legame chimico con l'ubiquitina".
Con l'emergere di nuove tecniche di modulazione degli enzimi, compreso l'editing genetico e le molecole chimiche per innescare la distruzione degli enzimi, i ricercatori stanno provando nuovi approcci, piuttosto che farmaci convenzionali che semplicemente bloccano l'attività enzimatica.
"Mentre il nostro studio ha identificato il codice di distruzione molecolare, la ricerca futura dovrebbe concentrarsi sull'identificazione di modi per sbloccarlo per avviare la distruzione della squalene monoossigenasi come strategia per abbassare i livelli di colesterolo, "dice il signor Chua.
