Prodotti naturali, o loro derivati ​​vicini, produrre alcune delle nostre medicine più potenti, tra i quali i macrocicli con i loro grandi sistemi ad anello ricchi di carbonio sono una classe. La dimensione e la complessità dei macrocicli ha reso difficile emulare e sfruttare il successo della natura in laboratorio. Completando una complessa sintesi molecolare di questi composti attaccati a un filamento di DNA identificativo univoco, i chimici dell'Università di Basilea hanno costruito una ricca collezione di macrocicli simili a prodotti naturali che possono essere estratti per nuovi farmaci, come riportano i ricercatori sulla rivista scientifica Angewandte Chemie .

L'evoluzione naturale ha creato un'incredibile diversità di piccole strutture molecolari che perturbano i sistemi viventi e sono quindi utilizzate come farmaci nelle applicazioni medicinali. Sebbene diverse dozzine di farmaci approvati siano strutture macrocicliche, quasi tutti questi sono prodotti naturali o derivati ​​vicini.

Per trovare nuovi composti guida nella ricerca sui farmaci, sono necessarie enormi librerie con strutture diverse o, semplicemente, ricche raccolte di molecole. I chimici farmaceutici non sono riusciti a imitare l'approccio della Natura alle molecole macrocicliche bioattive e le loro lunghe sintesi hanno precluso la creazione di grandi librerie di screening, che sono essenziali per identificare i lead dei farmaci.

Una sfida per la chimica di sintesi

I ricercatori del dipartimento di chimica dell'Università di Basilea hanno ora completato una sintesi totale di oltre un milione di macrocicli che incorporano elementi strutturali spesso osservati nei macrocicli naturali biologicamente attivi.

La sintesi si basa sul principio split-and-pool:prima di una fase di sintesi, l'intera biblioteca è divisa. Quindi ogni frazione viene accoppiata con uno dei vari elementi costitutivi e le molecole appena costruite vengono etichettate con una sequenza di DNA legata in modo covalente. Prima della successiva fase di sintesi, tutte le frazioni vengono nuovamente raggruppate.

Questo porta alla combinazione incrociata di tutti gli elementi di diversità. Ogni combinazione è collegata a uno specifico codice a barre del DNA. Attraverso questo approccio, tutti gli 1,4 milioni di membri della biblioteca aggregata potrebbero essere esaminati in un unico esperimento. Il sequenziamento del DNA di nuova generazione sulle librerie selezionate potrebbe quindi identificare i macrocicli che legano le proteine ​​bersaglio.

I macrocicli sono farmaci improbabili ma potenti

La maggior parte dei farmaci a piccole molecole sono molecole idrofobe ("idrorepellenti") a basso peso molecolare (meno di 500 dalton). A causa di ciò, questi farmaci tendono a scivolare senza problemi attraverso le membrane cellulari, esponendoli alla grande maggioranza delle proteine ​​rilevanti per la malattia. I macrocicli si oppongono a questa tendenza perché sono spesso estremamente grandi (più di 800 dalton) per gli standard della chimica farmaceutica, eppure si diffondono passivamente attraverso le membrane cellulari.

I ricercatori ipotizzano che questa proprietà speciale dei macrocicli naturali derivi dalla loro capacità di adattare la loro struttura spaziale (conformazione) a seconda del mezzo. Quindi nell'ambiente in gran parte a base d'acqua del flusso sanguigno e dell'interno cellulare i macrocicli esporrebbero i loro gruppi più compatibili con l'acqua (idrofili) a rimanere solubili. Una volta incontrata la membrana cellulare idrofoba, uno spostamento conformazionale potrebbe consentire alle molecole di esporre la loro faccia idrofoba, rendendoli solubili nelle membrane e quindi capaci di diffusione passiva.

Nuove applicazioni possibili

Date le loro proprietà uniche, i macrocicli sono notevolmente sottorappresentati nella chimica farmaceutica. Ciò è in gran parte dovuto alla sfida sintetica di creare un'ampia raccolta di macrocicli per lo screening. Con l'aiuto di un filamento di DNA con codice a barre, il gruppo Gillingham ha superato questo ostacolo sviluppando un'efficiente sintesi in sette fasi di una libreria di macrocicli simile a un prodotto naturale, tutti riuniti in un'unica soluzione.

"Con una vasta collezione diversificata di macrocicli disponibili per lo screening, può iniziare un'indagine più ricca di dati sulle proprietà di queste straordinarie molecole", commenta Dennis Gillingham. "Questo potrebbe rivelare future applicazioni medicinali, obiettivi o principi attivi”.