I microrganismi spesso assemblano prodotti naturali simili alle linee di assemblaggio dei prodotti. Alcuni enzimi, sintetasi peptidiche non ribosomiali (NRPS), giocano un ruolo chiave in questo processo. I biotecnologi della Goethe University sono ora riusciti a modificare questi enzimi in modo che prodotti naturali completamente nuovi, o anche librerie di prodotti naturali, possono essere prodotti da microrganismi.

Molti importanti prodotti naturali come antibiotici, immunosoppressori, o farmaci antitumorali sono prodotti da microrganismi. Questi prodotti naturali sono spesso piccoli peptidi, che in diversi casi, sono troppo complesse per una sintesi chimica in laboratorio. Nei produttori microbici di questi farmaci, i farmaci vengono generati con l'aiuto degli enzimi NRPS in modo simile a una moderna fabbrica di automobili:ad ogni stazione, parti aggiuntive vengono aggiunte alla struttura di base fino a quando un'automobile completa non lascia la fabbrica. Nel caso di NRPS, uno specifico amminoacido viene incorporato e processato in ogni stazione (modulo) in modo che alla fine, emergono peptidi che possono essere lineari, ciclico o altrimenti modificato, e che possono anche trasportare amminoacidi insoliti.

Sebbene i principi di base della NRPS siano noti da molto tempo, in precedenza era molto difficile modificare questi enzimi in un modo semplice ed efficiente che permettesse anche l'assemblaggio completo di enzimi completamente artificiali che portassero a peptidi di nuova natura. Mentre in passato la modifica NRPS di solito portava a un drastico calo del titolo di produzione dei peptidi modificati desiderati, il gruppo di ricerca Molecular Biotechnology del professor Helge Bode ha già pubblicato un nuovo metodo nel 2018 che ha evitato questo inconveniente. Il gruppo ha ora ulteriormente ottimizzato questo metodo consentendo la facile produzione di nuovi peptidi con una resa eccellente.

"Utilizziamo frammenti di sistemi NRPS naturali di diversi batteri come elementi costitutivi che colleghiamo tra loro utilizzando punti di assemblaggio specifici che abbiamo identificato, " Andreas Tietze e Janik Kranz spiegano, dell'approccio di ricerca che hanno sviluppato come parte di un team più ampio nel gruppo Bode. "Le rese sono paragonabili alla produzione naturale dei prodotti naturali non modificati e i nuovi metodi consentono anche la semplice produzione di librerie di peptidi, cosa che prima non era possibile".

Il metodo è così ben consolidato, i principianti possono usarlo per produrre nuovi peptidi dopo un breve periodo di allenamento. Ma per arrivare a questo punto la strada è stata lunga. "Dopo i primi promettenti esperimenti di Kenan, il mio dottorato studente in quel momento, abbiamo lavorato a lungo al progetto con la maggior parte del mio gruppo fino a quando non siamo stati certi che il nostro metodo soddisfacesse i requisiti di un metodo ingegneristico robusto e facilmente riproducibile, " afferma Bode. "Grazie ai programmi prioritari LOEWE MegaSyn e Translational Biodiversity Genomics, abbiamo avuto il personale e il supporto finanziario necessari, e poteva concentrarsi completamente sul progetto."

Il prossimo passo è modificare i primi farmaci clinicamente rilevanti con questo metodo e produrli in microrganismi applicando metodi biotecnologici. Le condizioni per questo sono buone:solo di recente Bode ha ricevuto uno dei rinomati ERC Advanced Grants dal Consiglio europeo della ricerca al fine di ottimizzare ulteriormente i metodi nei prossimi cinque anni.