Nel 2017, circa 10 milioni di persone hanno sofferto di tubercolosi e 1,6 milioni sono morte a causa della malattia. Uno dei motivi per cui l'infezione da Mycobacterium tuberculosis è così difficile da trattare è perché i batteri possono nascondersi all'interno delle cellule immunitarie. Scienziati dell'Università di Groninga, insieme a un team della Divisione di Reumatologia, immunologia e allergia guidata dal professor D. Branch Moody della Harvard Medical School e da molti altri colleghi, hanno ora scoperto un meccanismo chiave nei batteri che impedisce alle cellule immunitarie di ucciderli:i batteri producono un tipo unico di antiacido che provoca l'indigestione delle cellule immunitarie. I risultati sono stati pubblicati in Natura chimica biologia il 19 agosto 2019.

I batteri invasori vengono divorati da cellule immunitarie chiamate macrofagi. Incapsulano gli intrusi all'interno di un fagosoma, una vescicola che poi si fonde con un'altra vescicola piena di enzimi, il lisosoma. Dopo questa fusione, gli enzimi abbattono i batteri. Ma non nel caso del Mycobacterium tuberculosis:"Possono sopravvivere per anni all'interno di un macrofago, dove gli antibiotici riescono a malapena a raggiungerli, " spiega Jeffrey Buter, chimico dell'Università di Groningen, primo autore del saggio. Ha lavorato per anni sulla tubercolosi a Groningen sotto la supervisione del professor Adri Minnaard, così come alla Harvard Medical School, supervisionato dal professor David Branch Moody. Entrambi i supervisori sono autori congiunti del nuovo documento.

Virulenza

In un precedente studio pubblicato nel 2014, il team ha identificato i lipidi presenti in M. tuberculosis ma non in M. bovis, un batterio che è molto meno virulento. I lipidi specifici di M. tuberculosis potrebbero svolgere un ruolo nella virulenza. Infatti, un candidato importante è stato trovato e identificato come 1-tuberculosinyladenosine (1-TbAd), un'adenosina modificata dall'attaccamento di un lipide in posizione 1. "Una tale modifica è estremamente rara in natura, "dice Buter, "tuttavia M. tuberculosis produce e rilascia una quantità relativamente grande di questo composto".

Sono stati identificati due enzimi critici per la produzione di 1-TbAd, ma il meccanismo con cui questa molecola ha aiutato il batterio della tubercolosi a sopravvivere è rimasto un mistero. "Quindi, abbiamo trovato la ricerca eseguita da un altro gruppo nel 2004, in cui è stato dimostrato che la fusione del fagosoma e del lisosoma è stata bloccata a causa di questi enzimi. Poiché il fagosoma deve essere acido per la fusione, questo ci ha portato all'ipotesi che 1-TbAd abbia avuto un ruolo nella prevenzione dell'acidificazione del fagosoma".

Antiacido

'1-TbAd è un acido debole e in equilibrio con la sua controparte basica, " continua Buter. "Nell'ambiente acido del fagosoma, questa base ridurrà l'acidità." Questa scoperta ha suggerito che la molecola funziona come un antiacido e impedisce al fagosoma di raggiungere il livello di acidità richiesto per fondersi con il lisosoma.

Il gruppo ha eseguito una serie di esperimenti per escludere la possibilità che il composto di adenosina agisse attraverso un recettore. I risultati hanno confermato che 1-TbAd funziona effettivamente riducendo l'acidità direttamente. Buter ha sintetizzato diverse varianti della molecola per determinare quali parti della molecola erano vitali per la sua funzione. "La parte lipidica è necessaria per attraversare le membrane ed entrare nei fagosomi e nei lisosomi, "dice Buter.

Malaria

Gli studi di microscopia eseguiti nel laboratorio di Nicole van der Wel all'UMC di Amsterdam rivelano che l'esposizione dei macrofagi a 1-TbAd fa gonfiare i loro lisosomi fino a cinque volte la loro dimensione normale. I test con macrofagi infettati da M. tuberculosis mostrano che i fagosomi si gonfiano significativamente solo in presenza dell'enzima Rv3378c necessario per produrre 1-TbAd. "Esistono diversi meccanismi che impediscono ai macrofagi di uccidere il M. tuberculosis, ma abbiamo scoperto quello che sembra essere un meccanismo chiave per la sopravvivenza batterica".

interessante, il meccanismo con cui funziona 1-TbAd è lo stesso di come la clorochina uccide il parassita della malaria. "Questo farmaco blocca il funzionamento dei lisosomi del parassita". Suggerisce che 1-TbAd potrebbe essere usato come farmaco antimalarico. "Ma anche, mirare alla produzione di 1-TbAd potrebbe uccidere M. tuberculosis all'interno dei macrofagi. L'enzima Rv3378c sarebbe un obiettivo interessante per la scoperta di farmaci, poiché l'enzima è unico per il batterio della tubercolosi."