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    Il nuovo metodo a raggi X ha profonde implicazioni per lo sviluppo di farmaci salvavita

    Il nuovo metodo, correggere i metalli erroneamente identificati, ha permesso la reinterpretazione di caratteristiche non identificate, evidenziato in verde, (immagine a sinistra) per identificare come ha funzionato la proteina, (immagine a destra). Credito:Edward Snell

    Proteine ​​che contengono metalli, note come metalloproteine, svolgono ruoli importanti in biologia, che regolano i vari percorsi del corpo, che spesso diventano bersagli per farmaci salvavita. Mentre la quantità di metallo in tali proteine ​​è solitamente piccola, è cruciale per determinare la funzione di queste molecole complesse.

    Gli scienziati sanno da tempo che le metalloproteine ​​sono vitali per comprendere le malattie, come il cancro, e per lo sviluppo di nuovi farmaci poiché gli inibitori delle metalloproteine ​​sono stati usati per trattare malattie dal cancro e dall'HIV/AIDS alle infezioni batteriche e all'ipertensione. Ma non c'è stato un affidabile, metodo analitico per la determinazione dell'identità e della quantità di atomi di metallo nelle metalloproteine.

    Ora, in uno studio pubblicato il mese scorso in Giornale della Società Chimica Americana , un team internazionale di ricercatori riferisce di aver sviluppato un modo per identificare e contare in modo univoco gli atomi di metallo nelle proteine ​​in modo efficiente e di routine. Usandolo, il team, che comprendeva scienziati dell'Università di Buffalo, Hauptman-Woodward Medical Research Institute e altri - hanno rivelato nuove informazioni che erano lì, ma precedentemente nascosto.

    Chiamata emissione di raggi X indotta da particelle, o PIXE, il metodo è stato sviluppato per la prima volta negli anni '90 da Elspeth F. Garman dell'Università di Oxford e Geoffrey W. Grime dell'Università del Surrey Ion Beam Centre, entrambi gli autori sul documento corrente.

    La svolta riportata nell'attuale documento è lo sviluppo del metodo in un approccio efficiente ad alto rendimento e la combinazione con altri dati sperimentali per identificare il tipo e la posizione accurata dei metalli nelle proteine. Ciò consente a molti diversi tipi di proteine, un gran numero di cui compongono la vita come la conosciamo, da analizzare in modo rapido ed efficiente, e fornisce nuove informazioni per una migliore comprensione strutturale.

    Il team ha applicato il nuovo metodo a 30 metalloproteine ​​selezionate casualmente, che sono già nel repository globale di strutture proteiche chiamato Protein Data Bank. Quello che è successo dopo li ha scioccati.

    "Il risultato è stato sorprendente"

    "Mi sono seduto a Buffalo con il mio collaboratore di Oxford e quando abbiamo calcolato i numeri, entrambi abbiamo capito subito di aver fatto una scoperta, " ha ricordato Edward Snell, dottorato di ricerca, uno degli autori corrispondenti, che è presidente e CEO di Hauptman-Woodward e professore presso il Dipartimento di Design e Innovazione dei Materiali, un programma congiunto della School of Engineering and Applied Sciences di UB e del suo College of Arts and Sciences. "Abbiamo trasformato i numeri in un'immagine e nascosta all'interno dei dati c'era una spiegazione di come funzionava questa macchina molecolare.

    "Siamo stati i primi al mondo a vedere cosa si nascondeva lì per tutto il tempo. Il risultato è stato sbalorditivo".

    I risultati hanno mostrato che i metodi precedentemente utilizzati per determinare alcune di queste 30 strutture proteiche casuali avevano identificato erroneamente l'atomo di metallo o, in alcuni casi, perso completamente.

    "Secondo i nostri risultati, l'attuale conoscenza di circa la metà dei campioni che abbiamo studiato non è corretta, " disse Snell.

    I ricercatori hanno notato che la Protein Data Bank è una risorsa fondamentale per i ricercatori di tutto il mondo. Nel 2017, c'erano in media 1,86 milioni di download al giorno solo negli Stati Uniti. Notano che un numero enorme di ricercatori utilizza strutture della banca dati senza conoscere i potenziali errori fondamentali che possono essere presenti.

    E attualmente, più del 30% dei modelli di banche dati contiene un metallo.

    Implicazioni profonde

    "Estrapolando dai nostri risultati in cui c'era un metallo erroneamente identificato in almeno la metà dei campioni studiati suggerisce che oltre 350, 000 modelli scaricati al giorno potrebbero non contenere il metallo corretto, " Snell ha detto. "Questo ha profonde implicazioni per coloro che utilizzano i modelli. Se questi modelli sono sbagliati, la comprensione dei milioni di persone che li usano diventa imperfetta".

    Snell ha spiegato che una delle difficoltà nello studio dei metalli nelle proteine ​​è che sono molto sensibili alle radiazioni dei raggi X, quindi l'esperimento stesso può cambiare ciò che vedi. Ma ha notato, una tecnica che utilizza laser a elettroni liberi a raggi X (XFEL), impedisce ciò perché gli esperimenti sono generalmente più veloci di qualsiasi cambiamento che può verificarsi.

    Snell dirige il Centro scientifico e tecnologico BioXFEL della National Science Foundation, (Biology with X-ray Free Electron Lasers) un consorzio di UB, Hauptman-Woodward e i loro partner. Il centro è dedicato all'utilizzo di XFEL, che producono raggi X incredibilmente intensi in impulsi estremamente brevi, e può aiutare nella comprensione accurata di questi metalli nei sistemi biologici.

    Sulla base della sua esperienza con il centro di screening della cristallizzazione ad alto rendimento di Hauptman-Woodward, Snell ha collaborato per implementare la tecnica PIXE in un ambiente ad alto rendimento. Ha usato la sua conoscenza delle proprietà dei raggi X per identificare che nuove informazioni strutturali erano presenti nei dati e poi ha preso quella conoscenza e l'ha trasformata in un risultato strutturale.

    "Fondamentalmente, i miei colleghi hanno identificato i metalli e il nostro lavoro a Buffalo ha mostrato loro dove metterli, rivelando le nuove informazioni che si sono rese disponibili quando il metallo nel modello era corretto, " Egli ha detto.


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