I ricercatori del CeMM hanno studiato come i portatori di soluti (SLC), una vasta famiglia di proteine ​​di trasporto di membrana, influenzare l'attività e la potenza dei farmaci citotossici. Il loro studio in Natura chimica biologia scopre la dipendenza della maggior parte dei farmaci studiati dalla funzione di almeno un SLC. Questi risultati gettano nuova luce sui ruoli biologici dei trasportatori, e aprire una strada allo sviluppo di future terapie di precisione.

I portatori di soluti (SLC) rappresentano la più grande famiglia di trasportatori transmembrana nel genoma umano, con oltre 400 membri suddivisi in 65 famiglie. Svolgono un ruolo chiave nella determinazione del metabolismo cellulare e nel controllo delle funzioni fisiologiche essenziali, compreso l'assorbimento di nutrienti, trasporto di ioni e rimozione dei rifiuti. Gli SLC sono vitali per mantenere lo stato interno stabile del corpo umano (noto come omeostasi), ma la presenza di variazioni genetiche (polimorfismi) nelle SLC sono associate a diverse malattie, compresi gotta e diabete, mentre le mutazioni genetiche sono associate a centinaia di malattie, comprese molte carenze metaboliche e malattie orfane.

È stato dimostrato che i portatori di soluti agiscono come bersagli farmacologici, oltre a costituire percorsi per l'assorbimento dei farmaci in organi specifici. Però, nonostante decenni di studi, c'è ancora una mancanza di indagini sistematiche sulle relazioni farmaco-trasportatore nelle cellule umane. Scoprire come particolari farmaci entrano nelle cellule umane e come il metabolismo cellulare le influenza è la chiave per ottenere una migliore comprensione degli effetti collaterali e dei limiti dei farmaci attuali e quindi sviluppare terapie farmacologiche più efficaci in futuro.

Espandendo uno studio precedente (Winter et al. Natura chimica biologia , 10, pagine 768-773, 2014), che ha scoperto come sia necessario un singolo vettore di soluto (SLC35F2) nell'assorbimento del composto citotossico YM-155, Giulio Superti-Furga e il suo gruppo al CeMM hanno ora condotto un'indagine più sistematica sul ruolo dei portatori di soluti nel determinare l'attività di un ampio e diversificato insieme di composti citotossici. Il loro obiettivo era capire come i trasportatori SLC avrebbero perso o influenzato l'attività di un determinato farmaco, e quanto spesso.

Nel loro studio, I ricercatori del CeMM hanno costruito una libreria focalizzata su CRISPR/Cas9 mirando specificamente a 394 vettori di soluti e l'hanno applicata per identificare gli SLC che influenzano l'attività di un pannello di 60 chimicamente diversi, per lo più clinicamente approvato, composti citotossici. Hanno determinato che circa l'80% del set di farmaci selezionati mostra una dipendenza con almeno un portatore di soluti. Per convalidare ulteriormente questi risultati, gli scienziati hanno convalidato individualmente un sottoinsieme di interazioni SLC-farmaco e hanno impiegato saggi di assorbimento e approcci trascrittomici per studiare come alcuni degli SLC hanno influenzato l'assorbimento e l'attività del farmaco. "L'uso di un su misura, La libreria incentrata sull'SLC è stata determinante nel consentirci di vagliare un gran numero di composti, rivelando centinaia di associazioni di farmaci SLC e fornendo molti nuovi approfondimenti sulla biologia e sui meccanismi dei farmaci SLC, "dice Enrico Girardi, Senior postdoctoral fellow del CeMM e primo autore dello studio.

Il presente studio è il risultato di una collaborazione interdisciplinare con i ricercatori del Pharmacoinformatics Research Group dell'Università di Vienna di Gerhard Ecker e il gruppo di Stefan Kubicek al CeMM. Fornisce non solo un forte argomento convalidato per dimostrare la necessità di portatori di soluti nell'assorbimento cellulare e nell'attività del farmaco, ma anche un insieme convalidato sperimentalmente di associazioni farmacologiche SLC per diversi composti clinicamente rilevanti. Le prove fornite dai ricercatori del CeMM aprono la strada a ulteriori indagini sui determinanti genetici dell'attività dei farmaci e in particolare sull'assorbimento nelle cellule umane.

"Questo studio solleva forti dubbi che l'idea generalmente accettata che la maggior parte dei farmaci possa entrare nelle cellule semplicemente diffondendosi attraverso la sua membrana sia corretta ed evidenzia la necessità sempre più apprezzata di studiare sistematicamente i ruoli biologici dei portatori di soluti, " dice Giulio Superti-Furga, Direttore scientifico del CeMM e ultimo autore dello studio. L'acquisizione di ulteriori informazioni su come i trasportatori influenzano l'assorbimento e l'attività dei farmaci nei tumori e nei tessuti consente agli scienziati di prevedere e contrastare i meccanismi di resistenza per progettare le terapie di precisione più efficaci. Per di più, comprendere la relazione tra l'espressione di SLC, è probabile che il metabolismo cellulare/organismo e la nutrizione permettano l'apertura di nuove strade terapeutiche in futuro.