Il chimico della Stanford University Paul Wender e i suoi colleghi stanno lavorando per migliorare i trattamenti per il cancro, HIV e Alzheimer, e scommettono che un grigiore, invertebrato marino erbaceo è il mezzo per raggiungere tale scopo. Si sono concentrati su questo organismo apparentemente insignificante, chiamato Bugula neritina , perché coopera con un insetto nel suo intestino per produrre briostatina (in particolare, briostatina-1), una molecola che può manipolare l'attività cellulare in modi cruciali e controllabili.

Di fronte alla diminuzione delle scorte naturali, il laboratorio Wender ha prodotto la briostatina sintetica nel 2017. Ora, stanno sviluppando una serie di analoghi sintetici correlati mentre continuano a esplorare i molti usi della briostatina per i trattamenti medici, come l'immunoterapia potenziata del cancro e l'eradicazione dell'HIV/AIDS.

"Se cerchi abbastanza a lungo, da qualche parte, da qualche parte, in qualche modo troverai una soluzione a un problema che originariamente sembrava impossibile, e il nostro lavoro con la briostatina ha portato a quel tipo di momenti molte volte, " disse Wender, chi è il professore di chimica Francis W. Bergstrom. "Quello che abbiamo ora sono risultati piuttosto notevoli che, si spera, guideranno gli studi clinici. Penso che questa ricerca esemplifichi quanti benefici scientifici e sociali possono essere derivati ​​dall'istruzione superiore e dalla ricerca".

In un articolo pubblicato il 20 aprile in Comunicazioni sulla natura , ricercatori del laboratorio Wender e dei laboratori di Jerome Zack e Matthew Marsden dell'Università della California, Los Angeles descrivono le prime forme sintetiche di briostatina che sono leggermente diverse dalla molecola naturale, chiamate "analoghi ravvicinati". I test di questi 18 analoghi su cellule tumorali umane cresciute in laboratorio hanno indicato che molti potrebbero aumentare l'efficacia delle terapie cellulari a un livello simile o migliore della briostatina, aprendo la porta all'ottimizzazione specifica per la malattia.

In un secondo studio, pubblicato il 27 aprile in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze , gli stessi ricercatori hanno collaborato con Tae-Wook Chun presso il National Institutes of Health per modificare la briostatina in un profarmaco in grado di ripagare il farmaco attivo e il suo effetto medicinale nel tempo. Questo profarmaco è risultato significativamente più efficace e meglio tollerato della briostatina in modelli animali e cellule infette di individui HIV positivi. Lo stesso successo nell'uomo significherebbe una riduzione della frequenza del trattamento e degli effetti collaterali dei farmaci per i pazienti con HIV.

Più prezioso dell'oro

Nel 1968, il naturalista Jack Rudloe ha fornito al National Cancer Institute il primo campione di Bugula neritina . Gli scienziati hanno successivamente elaborato 14 tonnellate di invertebrato, solo per produrre solo 18 grammi di briostatina. Questo rende la briostatina quasi 350, 000 volte più prezioso dell'oro (a prezzi correnti).

Gli scienziati continuano ad essere interessati a questo scarso materiale perché i farmaci a base di briostatina hanno il potenziale per rendere più efficaci le terapie cellulari e combinate all'avanguardia esistenti per una più ampia diversità di persone e malattie. La briostatina e i suoi analoghi potrebbero anche servire da soli come trattamenti.

Le entusiasmanti prospettive della briostatina derivano dalla sua capacità di alterare le vie di segnalazione nelle cellule per promuovere o bloccare i geni coinvolti nella produzione di proteine. E può apportare questi cambiamenti in diversi modi che potrebbero essere utili per un'ampia gamma di applicazioni mediche. In caso di cancro e HIV, l'aumento di determinate proteine ​​migliora i trattamenti farmacologici migliorando la capacità del sistema immunitario di identificare potenziali bersagli farmacologici (antigeni) sulle cellule infette. Altri cambiamenti iniziati dalla briostatina nell'espressione della proteina possono ridurre i sintomi di altre malattie, compreso l'Alzheimer, Parkinson e X Fragile.

Tentativi di aumentare le riserve di briostatina attraverso ulteriori raccolte, l'acquacoltura e la biosintesi non hanno avuto successo. Quindi, nel 2017, il laboratorio Wender ha delineato un nuovo modo per creare la briostatina sintetica in 29 passaggi, la metà dell'unico altro percorso sintetico. Ma anche con il nuovo processo, sono riusciti ad aumentare lo stock della preziosa molecola di soli 2 grammi, o abbastanza per trattare circa 2, 000 pazienti, sulla base di studi clinici in corso.

Fortunatamente, il team è stato in grado di utilizzare la propria riserva aggiuntiva per sviluppare nuove versioni di briostatina in un tempo notevolmente breve, e ora stanno lavorando per aumentare il loro processo di produzione.

"Se dovessimo ancora raccogliere la briostatina dall'oceano, non ne avremmo avuto abbastanza per condurre questi studi, " ha detto Nancy Benner, uno studioso di ricerca post-dottorato nel laboratorio Wender e co-autore principale del PNAS carta. "Ha davvero aperto le porte per l'ottimizzazione di diverse forme sintetiche di briostatina".

Molte strade in avanti

La briostatina non si è evoluta per trattare le malattie umane, che motiva gli sforzi per ottimizzarlo a tale scopo. Questi ricercatori hanno prodotto analoghi della briostatina che sono più efficaci e meglio tollerati rispetto al prodotto naturale, due obiettivi nobili "di cui si discute nelle hall degli hotel sin dall'inizio dell'era della briostatina, " disse Wender, che è autore senior di entrambi gli articoli. Dato il numero di vie biologiche influenzate dalla briostatina, si prevede che il suo potenziale clinico crescerà solo ora che la briostatina sintetica ei suoi analoghi sono disponibili.

Sulla base della produzione e dei test di successo degli analoghi descritti nel Comunicazioni sulla natura studio, Wender e il suo team sono sempre più fiduciosi di avere una buona comprensione di come utilizzare al meglio la loro preziosa risorsa.

"Se tu facessi parte della squadra che ha passato anni a costruire tutta la briostatina sintetica, apprezzi davvero quanto sia prezioso e sei molto sensibile a non cercare di perderne nulla, " disse Clayton Hardman, uno studente laureato nel laboratorio Wender e autore principale del Comunicazioni sulla natura carta. "Anche facendo chimica di routine, le mie mani erano un po' tremanti le prime due volte che ho fatto quelle reazioni".

La squadra PNAS il documento indica anche modi efficaci per somministrare ai pazienti farmaci a base di briostatina. Il metodo a rilascio ritardato che hanno progettato per la briostatina potrebbe un giorno portare a trattamenti migliori che evitino tempi di somministrazione prolungati, che avvantaggerebbe sia i pazienti che i professionisti.

Considerati insieme, i due paper segnano l'inizio di entusiasmanti percorsi di ricerca che apriranno nuove opportunità nei prossimi mesi e anni, dicono i ricercatori. Stanno già pianificando di progettare e studiare ulteriormente gli analoghi della briostatina e i metodi di somministrazione, mentre spingi i lead più promettenti verso il mondo reale, applicazioni cliniche.

"In entrambi questi studi, stiamo applicando i principi del design e della chimica per risolvere grandi problemi, " disse Jack Sloane, un ex studente laureato nel laboratorio Wender che è co-autore principale del PNAS paper e co-autore del Comunicazioni sulla natura carta. "La chimica è una scienza fondamentale che sembra molto esoterica quando la si impara per la prima volta, but it has allowed us to synthesize new compounds for novel drug therapeutic opportunities and improve upon existing ones in a way no other field can."