La storia di copertina online di Progressi scientifici questa settimana presenta un microdispositivo gastrointestinale (GI) concettuale, sviluppato da un team di ricerca per il rilascio prolungato di farmaci. Le piattaforme di somministrazione di farmaci per il rilascio prolungato di farmaci hanno dimostrato di essere difficili da sviluppare nella bioingegneria a causa dei movimenti del tratto gastrointestinale (GI) e della loro conseguente eliminazione dal corpo. In un nuovo rapporto, Arijit Ghosh e un team di ricercatori interdisciplinari in ingegneria chimica e biomolecolare, gastroenterologia ed epatologia, scienza dei materiali, la scoperta di farmaci e la neurologia presso la Johns Hopkins University negli Stati Uniti hanno riportato nuovi dispositivi caricati con farmaci bioispirati ai meccanismi di presa dei nematodi parassiti noti come anchilostomi. I parassiti possono indugiare nell'intestino tenue per periodi di tempo prolungati nutrendosi del sangue del loro ospite.

Gosh et al. progettato e sviluppato un costrutto avvincente hanno chiamato theragrippers per scavare i loro artigli nel tessuto mucoso del tratto intestinale. I dispositivi eseguivano la presa in risposta al calore corporeo o ad altri segnali biologici e rilasciavano farmaci nel lume gastrointestinale. Come prova del concetto, hanno mostrato come i dispositivi si sono attaccati ai tratti gastrointestinali di ratti vivi per 24 ore e hanno dimostrato un aumento di sei volte dell'emivita di eliminazione di un farmaco antinfiammatorio non steroideo usato per alleviare il dolore moderato. Il lavoro ha dimostrato che il dispositivo ha aiutato il farmaco a rimanere nel corpo per un periodo di tempo significativamente più lungo. Il lavoro fornisce prove di prima classe sui microdispositivi autobloccanti per migliorare efficacemente la somministrazione prolungata e potenziata dei farmaci.

Consegna di farmaci nel tratto gastrointestinale

In questo lavoro, Gosh et al. sono stati ispirati dal biomeccanismo di Ancylostoma duodenale (anchilostomi) che risiedono nell'intestino umano fino a due anni. Il lavoro ha presentato la prima prova preclinica di strumenti di bloccaggio su scala submillimetrica per un maggiore rilascio e ritenzione di farmaci in vivo. La somministrazione di farmaci attraverso il tratto gastrointestinale può migliorare la compliance rispetto agli iniettabili, con conseguente miglior trattamento. I farmaci somministrati attraverso il tratto gastrointestinale consentono un assorbimento efficiente e una circolazione sistemica grazie all'enorme superficie intestinale e alla ricca vascolarizzazione della mucosa del tratto gastrointestinale. Per esempio, gli scienziati avevano precedentemente sviluppato particelle che penetrano nel muco (MPP) per una migliore ritenzione, sebbene tali dispositivi siano stati rimossi dopo un giorno a causa della rimozione dello strato di muco sottostante. Attualmente esiste quindi un'urgente necessità di sviluppare sistemi di somministrazione di farmaci estesi.

L'esperimento:sviluppo di theragrippers

Per realizzare l'aggancio automatico nel lume gastrointestinale, Gosh et al. fatto affidamento sul rilascio termicamente innescato del dispositivo. Hanno attaccato un cerotto ai microattuatori per fornire ketorolac (un antidolorifico) come farmaco modello. I theragripper sono stati trattenuti nel colon per 24 ore, consentendo una significativa esposizione al farmaco, con conseguente concentrazione plasmatica di ketorolac 10 volte superiore 12 ore dopo la somministrazione. Il lavoro di proof-of-concept ha convalidato l'attivo, theragrippers che cambiano forma e autobloccanti per un rilascio prolungato del farmaco nel tratto gastrointestinale. Gli scienziati hanno utilizzato più micropunte affilate per progettare i theragrippers che assicurano l'aggancio alla mucosa gastrointestinale proprio come gli anchilostomi. Hanno ricoperto lo spesso, segmenti rigidi e cerniere a doppio strato delle teragripper con uno strato di cera termosensibile. Lo strato superficiale di paraffina o cera del dispositivo si è ammorbidito a temperatura corporea dopo l'impianto per attivare autonomamente gli artigli all'interno del tratto gastrointestinale del modello animale.

Il team ha utilizzato materiali ibridi contenenti un polimero metallico fatto di oro e cromo e dotato di un cerotto polimerico a rilascio di farmaco per il rilascio controllato di farmaci. La forza adesiva del polimero caricato con il farmaco all'impalcatura metallica sottostante ha impedito la delaminazione (rimozione) del cerotto durante la peristalsi gastrointestinale. I materiali erano biocompatibili senza potenziale tossicità per la somministrazione del farmaco. Il team ha selezionato la via rettale di somministrazione del dispositivo più comune per i pazienti pediatrici e negli interventi terapeutici per la colite ulcerosa.

Gosh et al. prima sintonizzato la porosità del cerotto elettrodepositato sul dispositivo per caricare e rilasciare farmaci per 24 ore. Hanno usato ketorolac approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, non steroideo, farmaco antinfiammatorio come candidato modello con un profilo di clearance elevato (emivita inferiore a 3 ore) per esperimenti in vivo in un modello di roditore. La dimensione dei pori del polimero ha facilitato il rilascio di quantità sostanziali di ketorolac a una velocità accettabile, e il team ha utilizzato theragripper da 250 µm per la somministrazione di farmaci in vivo nei ratti. I costrutti erano 32 volte più piccoli del diametro tipico del colon nei ratti e pesavano circa 300 g. Gosh et al. sintonizzato la penetrazione theragripper variando i parametri del costrutto, e ha utilizzato il metodo degli elementi finiti per stimare la forza generata dagli artigli pieghevoli del dispositivo. Il team ha applicato un vincolo sulla punta del theragripper per evitare che si piegasse durante le simulazioni e ha calcolato la pressione approssimativa di ciascun microtip del theragripper sul colon, che era compreso tra 0,4 e 0,6 MPa. I risultati hanno indicato il loro potenziale per esercitare una pressione sufficiente per rompere la barriera mucosa senza danneggiare il colon.

Ex vivo and in vivo attachment followed by systemic drug delivery

The team performed ex vivo (experiments on tissue conducted externally in a laboratory) theragripper attachment studies using rat colon tissue and visualized surface penetration using scanning electron microscopy (SEM). During in vivo experiments in rats, Ghosh et al. deployed thousands of grippers in a single shot by using a pneumatic microfluidic controller (PMC). The team delivered the drug deploying theragrippers intrarectally via a pneumatic delivery system to jugular vein cannulated rats. The rat colon appeared normal at the sites of attachment, indicating the absence of tissue damage or inflammation. The team also conducted similar experiments with a porcine (pig) model to understand theragrippers as a resident device in the upper GI tract. During these investigations, the device transited through the esophagus in less than a minute and remained attached to the colon for up to a day. All experiments demonstrated the safe elimination of the grippers from the body through natural mucosal turnover. Each theragripper contained approximately 23 nanograms of ketorolac for sustained drug concentrations and showed delayed clearance compared with pristine ketorolac.

In questo modo, Arijit Ghosh and colleagues developed a versatile platform of thermoresponsive theragrippers for drug dispersion in smaller conduits within the body. The team markedly improved the performance by altering the geometry, hydrogel matrix and drug formulation to observe drug release and the retention of grippers in the colon for 24 hours. Due to the thermoresponsive nature of theragrippers, the team will need to refrigerate the devices for immediate and long-term storage. They conducted proof-of-concept studies with the model drug ketorolac, which showed an increased half-life of almost 12 hours, the concept can be extended to other drugs. The new and versatile theragripper drug delivery system is based on self-latching in live animals and presents a new paradigm in drug administration.

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