Un approccio promettente al trattamento del cancro, chiamato terapia mirata con particelle alfa o TAT, potrebbe sfruttare meglio il potere curativo dei trattamenti con radiazioni e ridurre la gravità dei loro effetti collaterali più debilitanti.

La TAT recluta farmaci contenenti materiali radioattivi chiamati radioisotopi che emettono alfa o radionuclidi combinati con molecole mirate alle cellule come gli anticorpi. Quando i radioisotopi che emettono alfa decadono, emettono radiazioni sotto forma di particelle altamente energetiche chiamate particelle alfa. Gli anticorpi diretti contro le cellule guidano questi radioisotopi che emettono alfa, come minuscoli missili guidati, alla loro destinazione finale:le cellule cancerose.

Sebbene l'interesse per la TAT sia cresciuto vertiginosamente negli ultimi anni, i medici non hanno un buon metodo per monitorare se questi farmaci hanno effettivamente raggiunto il loro obiettivo una volta che sono entrati nel flusso sanguigno di un paziente. Questo perché il gold standard per l'imaging in medicina nucleare—tomografia a emissione di positroni, o PET:rileva solo radioisotopi che emettono positroni, e quindi non può rilevare direttamente i radioisotopi che emettono alfa centrali per TAT.

Ora, una soluzione è in vista. Una collaborazione tra ricercatori supportati dal DOE Isotope Program del Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) del Dipartimento dell'Energia degli Stati Uniti e del Los Alamos National Laboratory (LANL) ha portato allo sviluppo di nuovi metodi per la produzione su larga scala, purificazione, e l'uso del radioisotopo cerio-134, che potrebbe fungere da surrogato di imaging PET sintonizzabile per diversi isotopi terapeutici che emettono alfa.

Le loro scoperte, riportato sulla rivista 9 Chimica della natura , hanno anche implicazioni per l'uso di un singolo sistema molecolare sia per la diagnosi che per il trattamento mirato del cancro in tempo reale.

"Il nostro studio dimostra il potere di progettare piccole molecole che controlleranno la chimica degli elementi metallici per diverse applicazioni in medicina nucleare, " ha detto l'autore senior Rebecca Abergel, uno scienziato della facoltà che guida i gruppi di chimica dei bioattinidi e di chimica degli elementi pesanti nella divisione di scienze chimiche del Berkeley Lab, e Assistant Professor in ingegneria nucleare presso l'UC Berkeley. "Ma ciò che è ancora più eccitante è che la produzione su larga scala recentemente dimostrata di nuovi isotopi di imaging PET compatibili con alfa attraverso il DOE Isotope Program può anche servire come una tabella di marcia per rendere più ampiamente disponibili terapie mirate che emettono alfa, " lei ha aggiunto.

Eliminazione dei neutroni:Ringside con cerio-134

Da quando la scansione PET total body è stata sviluppata per la prima volta negli anni '70, scienziati di tutto il mondo, compresi chimici e fisici nucleari del Berkeley Lab, una forza trainante nell'emergere e nella crescita della medicina nucleare dagli anni '30, hanno lavorato su modi per produrre nuovi radioisotopi per l'imaging PET e altre applicazioni mediche.

Negli anni '90, ricercatori hanno proposto che il cerio-134, un radioisotopo del cerio, un abbondante, elemento delle terre rare:potrebbe essere utile per il PET. Ma dimostrare che la teoria nella pratica è stata una sfida, perché pochissimi istituti di ricerca hanno accesso immediato a team multidisciplinari con esperienza in radiochimica, fisica Nucleare, dati nucleari, e medicina, i segni distintivi della medicina nucleare.

Laboratorio di Berkeley, d'altra parte, con la sua ricca eredità in medicina nucleare, fisica Nucleare, e fisica delle particelle, ha le risorse, capacità, e infrastrutture per lavorare con radioisotopi e sostanze chimiche nei sistemi biologici, e collaborare con grandi gruppi scientifici e laboratori, ha detto Abergel.

"E ciò che rende questo progetto così bello è che è davvero una collaborazione tra persone provenienti da campi molto diversi. Ci vogliono molte parti in movimento, " lei ha aggiunto, citando l'ispirazione iniziale per rivisitare l'idea di creare cerio-134 da una sessione di brainstorming informale con il coautore Jonathan Engle, un fisico nucleare in visita dalla LANL all'epoca (ora assistente professore all'Università del Wisconsin, Madison); e Jim O'Neil, un radiochimico della divisione di biofisica molecolare e bioimaging integrato del Berkeley Lab che è morto poco prima che Abergel e il suo team ricevessero finanziamenti per eseguire il lavoro. (In riconoscimento dei contributi di O'Neil a quelle discussioni formative, Abergel e coautori hanno dedicato l'articolo a O'Neil.)

Per produrre cerio-134, si devono indurre reazioni nucleari irradiando un elemento stabile naturale, come il lantanio, un vicino di cerio nella tavola periodica. Abergel attribuisce a uno studio iniziale eseguito presso l'88-Inch Cyclotron del Berkeley Lab e guidato da Lee Bernstein, capo del Nuclear Data Group del Berkeley Lab e professore associato di ingegneria nucleare all'Università di Berkeley, per conoscere i migliori parametri di irradiazione per la più grande produzione di cerio-134 possibile. Questo sforzo è stato condotto insieme a uno studio sui dati nucleari presso il Los Alamos Neutron Science Center (LANSCE) Isotope Production Facility (IPF) per espandere la gamma di energia disponibile che potrebbe essere studiata e per esplorare le condizioni di produzione pertinenti.

All'IPF, un team guidato dal coautore Etienne Vermeulen, uno scienziato del personale presso LANL, iniziò l'arduo processo di produzione di cerio-134 dal lantanio irradiando un campione di lantanio naturale con un fascio di protoni da 100 mega-elettronvolt (MeV). L'IPF è gestito dal DOE Isotope Program che produce isotopi scarsi per una serie di applicazioni, comprese le applicazioni mediche.

Bombardare il lantanio con questo raggio di protoni ha generato una reazione nucleare che ha messo fuori combattimento non solo uno, ma "due, tre, quattro, cinque, sei neutroni, " e ha generato cerio-134 all'interno del bersaglio di lantanio, disse Stosh Kozimor, il ricercatore principale per la parte LANL del progetto.

I bersagli di lantanio irradiati vengono gestiti a distanza all'interno di "celle calde" protettive, " dietro due piedi di vetro al piombo. I radioisotopi vengono quindi elaborati e purificati presso l'impianto di radiochimica di Los Alamos.

Manipolare i metalli con gli elettroni

Purificare e separare il cerio-134 da un campione di lantanio irradiato è molto più facile a dirsi che a farsi. Sulla tavola periodica, cerio e lantanio siedono uno accanto all'altro nel "blocco f" di metallo pesante:i lantanidi. E poiché il cerio-134 ha un'emivita molto breve, o il tempo necessario per il decadimento di metà del radioisotopo, di appena 76 ore, tale procedura dovrebbe essere eseguita rapidamente, ha detto Abergel.

Tutti i lantanidi sono grandi atomi amanti dell'ossigeno e sono più stabili in uno stato di ossidazione di +3, il che significa che può acquisire tre elettroni per formare un legame chimico.

E quando i lantanidi sono seduti uno accanto all'altro in un pezzo di roccia, Per esempio, a un atomo che ama l'ossigeno piace tenere la stessa maniglia molecolare dell'altro atomo che ama l'ossigeno. "Separare i lantanidi adiacenti l'uno dall'altro è una delle separazioni più difficili nella chimica inorganica, " disse Kozimor.

Però, rimuovendo uno degli elettroni caricati negativamente del cerio-134 e cambiando così il suo stato di ossidazione da +3 a +4, puoi facilmente separare il cerio-134 dal lantanio e altre impurità, questo è il modo in cui il team ha elaborato il campione di lantanio irradiato.

Gli esperimenti a raggi X eseguiti presso lo Stanford Synchrotron Radiation Laboratory presso lo SLAC National Accelerator Laboratory hanno confermato gli stati di ossidazione finali del materiale dopo la lavorazione.

I risultati dell'esperimento di separazione e purificazione, un'elevata resa di oltre l'80%, sono sorprendenti, Kozimor ha detto, aggiungendo che l'impressionante risultato produce quantità di cerio-134 di elevata purezza che potrebbero fornire diverse scansioni PET.

Dimostrazione degli isotopi del PET per le terapie contro il cancro che emettono alfa

Due promettenti terapie mirate ad emissione di alfa per il cancro alla prostata e la leucemia sono gli isotopi di actinide actinium-225 e torio-227. Attinio-225 ha uno stato di ossidazione di + 3, e il torio-227 ha uno stato di ossidazione di +4:queste diverse sostanze chimiche li indirizzano ad adottare diversi comportamenti biochimici e a seguire percorsi distinti in tutto il corpo.

Per dimostrare gli isotopi PET associati per le terapie che emettono alfa, i ricercatori hanno sintonizzato lo stato di ossidazione del cerio-134 sullo stato favorito +3 di attinio-225, o allo stato +4 di torio-227. Avere lo stesso stato di ossidazione di una terapia che emette alfa manderebbe il cerio-134 alla via +3 dell'attinio-225, o alla via +4 del torio-227 verso le cellule malate prima di uscire dal corpo, ragionavano gli scienziati.

A quello scopo, hanno incapsulato il cerio-134 in molecole che legano il metallo chiamate chelanti. Questo aveva lo scopo di impedire al metallo radioattivo di reagire in punti casuali nel corpo con il chelante che sosteneva lo stato di ossidazione del cerio-134 a +3 o +4.

Le scansioni PET di modelli murini eseguite da Abergel e dal suo team al Berkeley Lab hanno mostrato che i chelanti hanno mantenuto efficacemente lo stato di ossidazione sintonizzato del cerio-134. Per esempio, radioisotopi di cerio-134 sintonizzati su uno stato di ossidazione stabile di +3 quando legati al chelante poliamminocarbossilato DTPA e vengono eliminati attraverso i reni e il tratto urinario, lo stesso percorso seguito dalla terapia che emette alfa actinium-225.

In contrasto, radioisotopi di cerio-134 sintonizzati su uno stato di ossidazione stabile di +4 quando legati a HOPO, un chelante dell'idrossipiridinonato, e sono stati eliminati dal corpo attraverso il fegato e l'escrezione fecale, hanno riferito gli scienziati.

Incoraggiato da questi primi risultati, i ricercatori hanno in programma di studiare i metodi per attaccare gli anticorpi mirati alle cellule al cerio-134 chelato, e per dimostrare il targeting delle cellule tumorali in modelli animali per applicazioni mediche diagnostiche e terapeutiche.

In caso di successo, la loro tecnica potrebbe trasformare radicalmente il modo in cui trattiamo il cancro, ha detto Abergel. I medici potrebbero monitorare in tempo reale se un paziente risponde a terapie che emettono alfa come l'attinio-225 o il torio-227, lei disse.

Il loro studio potrebbe anche aiutare i ricercatori medici a sviluppare una medicina personalizzata, Kozimor ha aggiunto. "Se sviluppi un nuovo farmaco e hai un radionuclide che esegue l'imaging PET, puoi usare la nostra tecnica per verificare come un paziente sta rispondendo a un nuovo farmaco. Guardare la tua medicina in tempo reale:questa è la nuova frontiera".