Una proteina mutaforma del sistema immunitario chiamata XCL1 si è evoluta da un antenato a forma singola centinaia di milioni di anni fa. Ora, i ricercatori del Medical College of Wisconsin (MCW) hanno scoperto le basi molecolari di come ciò sia accaduto. Nel processo hanno scoperto principi che gli scienziati possono utilizzare per progettare trasformatori su nanoscala appositamente costruiti da utilizzare come biosensori, componenti di macchine molecolari, e anche terapeutici. I risultati sono stati pubblicati oggi in Scienza . Gli autori principali e senior del manoscritto, rispettivamente, sono i ricercatori MCW Acacia Dishman, MD-Ph.D. alunno, e Brian Volkman, dottorato di ricerca, professore di biochimica.

Gli interruttori molecolari possono essere utilizzati per rilevare il cancro, costruire macchine su scala nanometrica, e persino costruire computer cellulari. Molti interruttori molecolari attualmente disponibili, però, affidarsi alla trascrizione e alla traduzione per attivare "on, " e il degrado cellulare per spegnere, " nel senso che funzionano lentamente e a volte in modo irreversibile. Accenderli è come andare al negozio, comprare una lampadina, tornare a casa e sbatterselo dentro; e spegnerli è come aspettare che la lampadina si esaurisca. Gli sforzi di ricerca nel campo sono stati quindi dedicati allo sviluppo di interruttori molecolari che funzionano più come accendere un interruttore della luce, e via, e di nuovo. Un modo per costruire tali interruttori sarebbe utilizzare proteine ​​metamorfiche:proteine ​​che possono adottare più di una forma tridimensionale distinta, anche in condizioni fisiologiche identiche. Ma fino ad ora è stato difficile definire un flusso di lavoro per la progettazione intenzionale di proteine ​​metamorfiche che potrebbero fungere da trasformatori su nanoscala ottimizzati per svolgere funzioni biomediche specifiche.

Dishman e colleghi hanno cercato ispirazione dalla natura per comprendere i principi molecolari necessari per creare proteine ​​che possono assumere una delle due forme stabili in equilibrio. Hanno studiato l'evoluzione di una proteina metamorfica naturale chiamata XCL1, che svolge due importanti e distinte funzioni nel sistema immunitario umano. Una conformazione gioca un ruolo nell'uccidere direttamente gli invasori come virus e batteri, mentre un secondo attrae le cellule dendritiche per riconoscere antigeni estranei e uccidere le cellule, come le cellule cancerose, presentandoli. Guardando indietro nel tempo evolutivo, il team MCW ha scoperto che XCL1 si è evoluto da un antico, proteina a struttura singola. Quindi circa 200 milioni di anni fa XCL1 ottenne il potere di cambiare forma. Azzerando il preciso punto temporale storico in cui la proteina ha iniziato a spostarsi tra due forme, i ricercatori sono stati in grado di decifrare il codice molecolare che ha permesso agli antenati molecolari della proteina XCL1 umana di diventare un trasformatore.

Nel decifrare questo codice, Dishman, et al. hanno delineato un "manuale di istruzioni" per l'ingegneria delle proteine ​​metamorfiche. Questi principi dovrebbero essere utili in una varietà di applicazioni, dallo sviluppo di biosensori alla costruzione di macchine su scala nanometrica. Potrebbe essere ora possibile, Per esempio, progettare un biobot microscopico che incorpori una proteina trasformatore che agisce come veicolo di somministrazione del farmaco:in una conformazione presente in circolazione, il carico utile di farmaci antitumorali rimarrebbe isolato nel pianale di carico. Avvicinandosi a un tumore, i segnali dalle cellule cancerose cambierebbero la proteina metamorfica nella sua altra conformazione, rilasciando il farmaco proprio nel sito del tumore ed evitando il danno ai tessuti normali che possono far ammalare i malati di cancro.

"È stato un onore lavorare a questo progetto, "dice Dishman, uno studente laureato del quarto anno nel programma di formazione per scienziati medici di MCW. "Le nostre scoperte dissipano alcune idee sbagliate di vecchia data sulle proteine ​​che cambiano piega e sul loro ruolo nella biologia evolutiva. Questi risultati suggeriscono che potrebbero esserci molte più proteine ​​mutaforma là fuori nel mondo di quanto ci saremmo mai aspettati. Questo progetto è stato in laboratorio per quasi un decennio ed è stato gratificante risolvere alcune delle difficili domande sull'evoluzione dell'XCL1 Brian mi ha dato la libertà di perseguire idee che ritenevo interessanti e di raccontare la storia in modi che sfidano le norme nel nostro campo, e per questo sono grato. Sono entusiasta di pubblicare questi risultati nella più ampia comunità scientifica e spero che possiamo continuare a ideare tecnologie che applichino direttamente questi concetti a beneficio dei pazienti".

Aggiunge Volkman, autore senior e direttore del programma MCW in Biologia Chimica, "Acacia's Scienza la carta è il culmine di un lavoro durato molti anni. Non sminuisce il suo grande successo sottolineare che altre persone di talento hanno posto le basi, e sono grato a tutti loro, soprattutto Rob Tyler, che ha lanciato lo studio delle proteine ​​antenate di XCL1. Sono d'accordo con Acacia che il suo articolo rischia di diventare un importante punto di riferimento per lo studio delle proteine ​​metamorfiche. Il suo lavoro dimostra che il cambio di piega non è un incidente biologico, ma una caratteristica che può essere preservata e ottimizzata su scale temporali evolutive. Mi aspetto che il suo articolo metterà a tacere una visione alternativa secondo cui le proteine ​​metamorfiche sorgono solo come temporanee, passaggi intermedi nell'emergere di nuove strutture proteiche".